*仅供医学专业人士阅读参考
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已经一跃成为全球最常见的慢性病了。
NAFLD是肥胖带来的代谢问题之一，它可以发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化，更是有进展为肝细胞癌（HCC）的潜力。
目前，肝细胞癌是美国和欧洲增长最快的癌症，在大陆也观察到了类似的趋势。这一定程度上要怪现代人的口腹之欲，我们吃掉的超加工、高热量食物和含糖饮料越来越多，饮食模式正逐渐向西式饮食（WD）转变。
而我们现在并没有医疗手段能够制止NAFLD和NASH向HCC进展。
今日，德国癌症研究中心（DKFZ）科学团队在《细胞·代谢》杂志上发表论文，研究者们发现，5:2禁食不失为一剂“护肝”良方。
5:2禁食指的是每周2天限制或完全不摄入卡路里的饮食方案，研究者发现，5:2禁食能够有效预防和改善西式饮食诱导的NASH和肝纤维化，并限制HCC进展。
机制上，PPARα和PCK1是5:2禁食起效的关键，这也能够成为药物研发的靶点。
论文题图
为了验证5:2禁食的影响，研究者在基于西式饮食的NASH小鼠模型中进行了试验，8周龄的小鼠在进食32周的富含糖和脂肪的西式饮食后，可诱导发生NASH。
禁食组小鼠在每周的不连续的2天里只能喝水不吃食物，每个禁食周期为24小时，在晚上7点开始，也就是在小鼠的活动期开始（可以理解为人类的早上）。为了最小化进食的影响，对小鼠的解剖和各种生化分析都在进食日进行。
从实验结果可以看出，禁食组小鼠无论是体重，血糖血脂水平，还是脂肪肝问题，都要比对照组小鼠轻微。病理分析可见，禁食组小鼠的肝脏脂肪变性、纤维化和炎症问题都大为改善。
禁食小鼠多项指标改善
研究者还分析了禁食方案效果的影响要素，总结出了四个要点：禁食开始的时间、禁食持续时间、禁食日数量和饮食组成。
简单来说，禁食要在活动期开始才有效，禁食总时间一致时持续时间长效果更好，禁食日多效果好，饮食更不健康的时候需要更多禁食日。
可能有读者要问了，毕竟少吃两天饭呢，胖得不严重不是应该的吗？
不过从实验结果来看，禁食带来的好处竟然和总卡路里摄入量并没有什么关系。
研究者分析了小鼠的摄入和代谢情况，发现饿了一天小鼠也挺受不了，恢复进食后会大吃特吃，基本补齐了卡路里缺口。
代谢分析发现，禁食日小鼠的呼吸交换比（RER）会显著降低，表明脂肪酸氧化增加，机体表现出生酮倾向。
禁食小鼠卡路里摄入没有减少，机体代谢改变
既然和卡路里没关系，那么又是什么在起效呢？
研究者分析了禁食小鼠禁食期间和禁食后再进食后发生变化的信号分子和通路。禁食期间显著下调的包括AKT、MAPK、NF-κB等等与有丝分裂和炎症信号有关的通路，说明禁食可以广泛影响多种促生长和炎症途径。
PPARα和糖异生关键酶PCK1在禁食期间显著上调。进一步分析发现，禁食对二者的激活能够显著促进脂肪酸代谢和生酮作用以及糖异生。
同时敲低Ppara和Pck1能够抵消禁食带来的代谢益处。反之，过表达Ppara和Pck1则可以显著减少西式饮食诱导的体重增加和肝脂肪变性。
5:2禁食的分子机制
与长期的饮食限制或更严格的隔日禁食方案比起来，5:2禁食不对食物种类和数量设限，还是比较容易实行的。不过这项研究只是使用了慢病模式小鼠，在人类身上是否能够取得同等的效果还未可知，希望科学家们能够快点推进临床试验啦。
参考资料：
[1]https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00135-9
本文作者丨代丝雨