局部进展期胃癌的规范精准免疫治疗时代

作者：梁寒

文章来源：中华消化外科杂志, 2024, 23(3)

摘要

局部进展期胃癌占大陆临床确诊病例数的70%，规范化淋巴结清扫是保障手术质量的根本，食管胃结合部腺癌规范化淋巴结清扫范围仍需进一步探索。保留大网膜的胃癌根治术仍需临床证据。吲哚菁绿淋巴导航是实现精准淋巴结清扫的标志。SOX（奥沙利铂+替吉奥）围手术期化疗是目前中国局部进展期胃癌的标准治疗模式，围手术期免疫+化疗正在积极探索。进入免疫治疗时代，Ⅳ期胃癌的转化治疗有望取得新突破。

胃癌是大陆最常见的恶性肿瘤之一，最新数据显示每年新增胃癌患者>39万人，死亡人数>28万，是全世界胃癌发病率和病死率最高的国家。胃癌的发病率和病死率长期位居所有恶性肿瘤的前3位。据中国胃肠外科联盟2014―2022年数据，临床收治的早期胃癌占20%，局部进展期占70%。手术仍是治愈胃癌的唯一方法，近年来随着免疫治疗的加入，局部进展期胃癌的治疗已经进入规范、精准和免疫治疗时代。

一、局部进展期胃癌合理淋巴结清扫范围

第6版日本《胃癌治疗指南》推荐远端胃切除时D2淋巴结清扫应包括No.1、3、4sb、4d、5、6、7、8a、9、11p、12a淋巴结；全胃切除时D2淋巴结清扫应包括No.1~7、8a、9、11p、11d、12a淋巴结；近端胃切除时D2淋巴结清扫应包括No.1、2、3a、4sa、4sb、7、8a、9、11p、11d淋巴结；当肿瘤侵及食管时淋巴结清扫应包括No.19、20、110淋巴结。胃癌的手术治疗已进入微创时代，但是标准淋巴结清扫范围没有改变，在微创场景下，特别强调对各组淋巴结采取en-bloc完整切除。

由于大陆70%胃癌为局部进展期，临床实践中常面临淋巴结转移范围超过标准D2情况，特别是No.10、13、14a、16a2/b1淋巴结的手术适应证尚缺乏高级别循证医学证据。因此，笔者团队和相关领域专家组织编撰相关共识，采取专家投票方式就超过D2范围淋巴结清扫达成共识。胃上部癌No.10淋巴结转移率高于胃下部癌。且当肿瘤分期较晚、胃大弯受侵犯、肿瘤长径较大时，No.10淋巴结转移率高。国内4项前瞻性临床研究荟萃分析结果显示：局部进展期近端胃癌No.10淋巴结转移率为10.3%，当肿瘤位于胃大弯侧、肿瘤长径>5 cm的非胃大弯侧以及cN+患者的No.10淋巴结转移率高，腹腔镜下保脾No.10淋巴结清扫安全可靠，可提高患者远期预后。笔者团队回顾性研究结果显示：局部进展期胃下部癌No.13淋巴结转移率为9.0%，No.13淋巴结清扫可改善pTNM Ⅱ~Ⅲ期患者的预后，因此，对于侵犯十二指肠的Ⅱ~Ⅲ期胃癌可考虑施行D2+No.13淋巴结清扫。笔者团队回顾性研究结果显示：局部进展期远端胃癌No.14淋巴结转移率为18.5%，D2+No.14v淋巴结清扫可提高Ⅲb/c期患者生存；且No.6和No.4d淋巴结转移是No.14v淋巴结转移的高危因素，No.14v淋巴结转移是影响Ⅲ期患者的独立因素。因此，建议对临床评估No.6淋巴结转移患者进行D2+No.14v淋巴结清扫，由于SOX（奥沙利铂+替吉奥）围手术期化疗是目前局部进展期胃癌的标准治疗。因此，术前考虑No.14v淋巴结转移的患者，应该在新辅助化疗后再行D2+No.14v淋巴结清扫。虽然JCOG 9501研究否定了预防性腹主动脉旁淋巴结清扫（para-aortic lymph nodes dissection，PAND），但仅存在No.16淋巴结转移的患者行D2+PAND可改善其预后。JCOG 0405研究结果显示：对临床评估No.16淋巴结转移患者，采取顺铂+替吉奥方案术前化疗，随后采取D2+PAND治疗，客观缓解率达65%，R0切除率为82%，5年条件生存率达53%。但是，上述病例尝试术前化疗后采取D2+PAND仍存争议，也缺乏高级别循证证据。

食管胃结合部腺癌淋巴结清扫范围一直存在争议。2023年6月在日本横滨举办的国际胃癌大会公布日本多中心前瞻性研究的随访数据并制订国际专家共识，No.19淋巴结的转移率仅为5.2%，其无事件生存和总生存治疗价值指数均较低（0.6和1.2），因此，被从常规清扫的淋巴结中剔除。调整后的淋巴结清扫范围包括侵犯食管2~4 cm：No.1、2、3a、7、8a、9、11p、110淋巴结；侵犯食管≤2 cm：No.1、2、3a、7、8a、9、11p淋巴结。

目前日本关于>T3期胃癌保留和切除大网膜对比的JCOG1711研究正在进行中。由笔者所在医学中心牵头开展的“大网膜切除在进展期胃癌根治术中临床疗效的Ⅲ期多中心、前瞻性RCT”（TOP-GC：NCT04843215）已完成1 100例入组，初步结果显示：两组手术安全性相当，试验组与对照组淋巴结清扫总数目［（38.81±2.56）枚比（39.77±1.95）枚，P=0.761 6］和阳性淋巴结数目［（4.750±0.854）枚比（4.710±0.738）枚，P=0.971 4］比较，差异均无统计学意义。两组患者的无复发生存及总生存数据仍在随访中。目前对于局部进展期胃癌手术中联合大网膜切除仍是标准手术方式，随着相关RCT结果公布可能会调整进展期胃癌大网膜切除指征，以适应微创时代精准治疗的要求。

二、淋巴导航技术助力胃癌精准手术

国内黄昌明教授团队最近发表的研究采取客观结构技术评价（OSATS）评分系统分析FUGES-02研究数据，行吲哚菁绿导航（吲哚菁绿导航组）的腹腔镜胃癌根治术OSATS评分明显高于非吲哚菁绿组［（29.6±2.6）分比（26.6±3.6）分，P<0.001］，吲哚菁绿导航组患者较非吲哚菁绿组患者可以清扫更多淋巴结［（50.5±15.9）枚比（42.0±10.3）枚，P<0.001］。纳入5项研究312例胃癌患者的Meta分析结果显示：机器人手术系统辅助胃癌根治术中应用吲哚菁绿淋巴导航技术安全、可靠，与非吲哚菁绿引导患者比较，前者可清扫更多淋巴结（P<0.05）。另外，采取吲哚菁绿淋巴导航可以缩短手术时间（P<0.05），而与非吲哚菁绿组比较，术中出血量与术后并发症发生率比较，差异均无统计学意义。2023年5月中国抗癌协会出版相关技术指南，随着该指南的出版、巡讲、普及，将进一步规范临床实践，从而实现胃癌的精准淋巴结清扫，全面提高胃癌手术治疗，改善患者生存。

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