局部進展期胃癌的規範精準免疫治療時代

作者：梁寒

文章來源：中華消化外科雜志, 2024, 23(3)

摘要

局部進展期胃癌占大陸臨床确診病例數的70%，規範化淋巴結清掃是保障手術品質的根本，食管胃結合部腺癌規範化淋巴結清掃範圍仍需進一步探索。保留大網膜的胃癌根治術仍需臨床證據。吲哚菁綠淋巴導航是實作精準淋巴結清掃的标志。SOX（奧沙利鉑+替吉奧）圍手術期化療是目前中國局部進展期胃癌的标準治療模式，圍手術期免疫+化療正在積極探索。進入免疫治療時代，Ⅳ期胃癌的轉化治療有望取得新突破。

胃癌是大陸最常見的惡性惡性良性腫瘤之一，最新資料顯示每年新增胃癌患者>39萬人，死亡人數>28萬，是全世界胃癌發病率和病死率最高的國家。胃癌的發病率和病死率長期位居所有惡性惡性良性腫瘤的前3位。據中國胃腸外科聯盟2014―2022年資料，臨床收治的早期胃癌占20%，局部進展期占70%。手術仍是治愈胃癌的唯一方法，近年來随着免疫治療的加入，局部進展期胃癌的治療已經進入規範、精準和免疫治療時代。

一、局部進展期胃癌合理淋巴結清掃範圍

第6版日本《胃癌治療指南》推薦遠端胃切除時D2淋巴結清掃應包括No.1、3、4sb、4d、5、6、7、8a、9、11p、12a淋巴結；全胃切除時D2淋巴結清掃應包括No.1~7、8a、9、11p、11d、12a淋巴結；近端胃切除時D2淋巴結清掃應包括No.1、2、3a、4sa、4sb、7、8a、9、11p、11d淋巴結；當惡性良性腫瘤侵及食管時淋巴結清掃應包括No.19、20、110淋巴結。胃癌的手術治療已進入微創時代，但是标準淋巴結清掃範圍沒有改變，在微創場景下，特别強調對各組淋巴結采取en-bloc完整切除。

由于大陸70%胃癌為局部進展期，臨床實踐中常面臨淋巴結轉移範圍超過标準D2情況，特别是No.10、13、14a、16a2/b1淋巴結的手術适應證尚缺乏進階别循證醫學證據。是以，筆者團隊和相關領域專家組織編撰相關共識，采取專家投票方式就超過D2範圍淋巴結清掃達成共識。胃上部癌No.10淋巴結轉移率高于胃下部癌。且當惡性良性腫瘤分期較晚、胃大彎受侵犯、惡性良性腫瘤長徑較大時，No.10淋巴結轉移率高。國内4項前瞻性臨床研究荟萃分析結果顯示：局部進展期近端胃癌No.10淋巴結轉移率為10.3%，當惡性良性腫瘤位于胃大彎側、惡性良性腫瘤長徑>5 cm的非胃大彎側以及cN+患者的No.10淋巴結轉移率高，腹腔鏡下保脾No.10淋巴結清掃安全可靠，可提高患者遠期預後。筆者團隊回顧性研究結果顯示：局部進展期胃下部癌No.13淋巴結轉移率為9.0%，No.13淋巴結清掃可改善pTNM Ⅱ~Ⅲ期患者的預後，是以，對于侵犯十二指腸的Ⅱ~Ⅲ期胃癌可考慮施行D2+No.13淋巴結清掃。筆者團隊回顧性研究結果顯示：局部進展期遠端胃癌No.14淋巴結轉移率為18.5%，D2+No.14v淋巴結清掃可提高Ⅲb/c期患者生存；且No.6和No.4d淋巴結轉移是No.14v淋巴結轉移的高危因素，No.14v淋巴結轉移是影響Ⅲ期患者的獨立因素。是以，建議對臨床評估No.6淋巴結轉移患者進行D2+No.14v淋巴結清掃，由于SOX（奧沙利鉑+替吉奧）圍手術期化療是目前局部進展期胃癌的标準治療。是以，術前考慮No.14v淋巴結轉移的患者，應該在新輔助化療後再行D2+No.14v淋巴結清掃。雖然JCOG 9501研究否定了預防性腹主動脈旁淋巴結清掃（para-aortic lymph nodes dissection，PAND），但僅存在No.16淋巴結轉移的患者行D2+PAND可改善其預後。JCOG 0405研究結果顯示：對臨床評估No.16淋巴結轉移患者，采取順鉑+替吉奧方案術前化療，随後采取D2+PAND治療，客觀緩解率達65%，R0切除率為82%，5年條件生存率達53%。但是，上述病例嘗試術前化療後采取D2+PAND仍存争議，也缺乏進階别循證證據。

食管胃結合部腺癌淋巴結清掃範圍一直存在争議。2023年6月在日本橫濱舉辦的國際胃癌大會公布日本多中心前瞻性研究的随訪資料并制訂國際專家共識，No.19淋巴結的轉移率僅為5.2%，其無事件生存和總生存治療價值指數均較低（0.6和1.2），是以，被從正常清掃的淋巴結中剔除。調整後的淋巴結清掃範圍包括侵犯食管2~4 cm：No.1、2、3a、7、8a、9、11p、110淋巴結；侵犯食管≤2 cm：No.1、2、3a、7、8a、9、11p淋巴結。

目前日本關于>T3期胃癌保留和切除大網膜對比的JCOG1711研究正在進行中。由筆者所在醫學中心牽頭開展的“大網膜切除在進展期胃癌根治術中臨床療效的Ⅲ期多中心、前瞻性RCT”（TOP-GC：NCT04843215）已完成1 100例入組，初步結果顯示：兩組手術安全性相當，試驗組與對照組淋巴結清掃總數目［（38.81±2.56）枚比（39.77±1.95）枚，P=0.761 6］和陽性淋巴結數目［（4.750±0.854）枚比（4.710±0.738）枚，P=0.971 4］比較，差異均無統計學意義。兩組患者的無複發生存及總生存資料仍在随訪中。目前對于局部進展期胃癌手術中聯合大網膜切除仍是标準手術方式，随着相關RCT結果公布可能會調整進展期胃癌大網膜切除指征，以适應微創時代精準治療的要求。

二、淋巴導航技術助力胃癌精準手術

國内黃昌明教授團隊最近發表的研究采取客觀結構技術評價（OSATS）評分系統分析FUGES-02研究資料，行吲哚菁綠導航（吲哚菁綠導航組）的腹腔鏡胃癌根治術OSATS評分明顯高于非吲哚菁綠組［（29.6±2.6）分比（26.6±3.6）分，P<0.001］，吲哚菁綠導航組患者較非吲哚菁綠組患者可以清掃更多淋巴結［（50.5±15.9）枚比（42.0±10.3）枚，P<0.001］。納入5項研究312例胃癌患者的Meta分析結果顯示：機器人手術系統輔助胃癌根治術中應用吲哚菁綠淋巴導航技術安全、可靠，與非吲哚菁綠引導患者比較，前者可清掃更多淋巴結（P<0.05）。另外，采取吲哚菁綠淋巴導航可以縮短手術時間（P<0.05），而與非吲哚菁綠組比較，術中出血量與術後并發症發生率比較，差異均無統計學意義。2023年5月中國抗癌協會出版相關技術指南，随着該指南的出版、巡講、普及，将進一步規範臨床實踐，進而實作胃癌的精準淋巴結清掃，全面提高胃癌手術治療，改善患者生存。

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