前言
前列腺癌是泌尿男性生殖系统最常见的恶性肿瘤，发病率居全球男性恶性肿瘤的第2位，死亡率居男性恶性肿瘤的第5位。在中国，前列腺癌的发病率虽远低于欧美国家，但呈逐年上升趋势，是近10余年来中国男性常见恶性肿瘤中发病率增长最快的肿瘤，目前，前列腺癌发病率居中国男性恶性肿瘤第6位，死亡率居第10位[1]。中国多中心数据报告显示，大陆前列腺癌患者诊断时分期较晚，有30%患者在初次诊断时疾病已经出现远处转移[2]。
对于初诊转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者，目前的标准治疗方式是根据肿瘤负荷进行分层，对于低瘤负荷患者推荐去势治疗联合新型内分泌治疗，对于高瘤负荷患者可选择去势治疗联合新型内分泌治疗或多西他赛化疗。然而，多西他赛化疗可能会导致骨髓移植、肝损伤、胃肠道反应等化疗相关毒副作用。此外，部分患者可能无法从多西他赛化疗中获益。研究显示存在同源重组修复（HRR）基因突变的患者对多西他赛的治疗不敏感。在前列腺癌治疗初期应用循环肿瘤DNA（ctDNA）监测可帮助我们筛选出潜在的多西他赛化疗获益患者，及时调整治疗方式，精准制定治疗策略。本期说文解泌邀请到了上海交通大学医学院附属仁济医院董柏君教授，解读其开展的一项通过ctDNA连续性检测早期评估多西他赛化疗疗效的研究成果[3]，探讨精准医学在mHSPC治疗过程中的意义和价值。
- 董柏君 教授 -
M.D. Ph.D.
- 上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科 主任医师
- 仁济医院嘉定分院泌尿科 执行主任
- 美国MD安德森癌症中心博士后
- 中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会委员
- 中华医学会泌尿外科分会基础研究学组委员
- 中国老年医学学会泌尿外科分会副总干事
- 《中华泌尿外科杂志》通讯编委
- 《中国泌尿男科疾病诊治指南》-前列腺癌篇编写专家
- 上海市医学会泌尿外科分会“2019青年英才”
- 2020中国癌症防治年度大会“人民好医生（泌尿肿瘤领域）金山茶花·杰出贡献”称号
- 2021年度和2022年度中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会MDT卓越医师
- 2023年中华泌尿外科学会CUA青年优秀人才
-
作为主要完成人获
2021年度上海医学科技进步奖一等奖（2/10）2022年度教育部科学技术奖一等奖（2/10）
2022年度上海市科技进步奖一等奖（2/11）
- 主要从事前列腺癌的临床诊治和研究
研究设计
本项研究是一项回顾性研究，旨在评估ctDNA在mHSPC治疗疗效预测中的应用价值。研究纳入66例接受化疗联合去势治疗的mHSPC患者，多西他赛的给药方式为75mg/m2，d1，静脉输注，每21天一个疗程。在治疗前以及接受一周期化疗后采集外周血标本进行ctDNA检测。通过Kaplan-Meier法以及log-rank法分析ctDNA水平与无进展生存期（PFS）的相关性（图一）。
图一 研究流程图
基线情况
患者中位年龄65岁，中位PSA为64ng/ml，62%患者Gleason评分大于7分，1例患者存在神经内分泌分化疾病特征，19.7%患者为高瘤负荷（表一）。
表一 基线特征表
研究结果
一周期化疗结束后，所有患者均出现PSA缓解，87%患者达到PSA50缓解。23例（34.8%）患者显示ctDNA水平上升，43例（65.2%）患者ctDNA水平未见上升（40例患者ctDNA水平下降，3例患者ctDNA未检测到）。PSA缓解程度与ctDNA水平无明显相关性（图二）。
图二 PSA缓解情况以及ctDNA检测结果
ctDNA水平降低的患者中位去势抵抗时间较ctDNA水平上升的患者显著延长（17.7个月 vs 8.43个月，p＜0.001）（图三）。
图三 不同ctDNA水平患者无进展生存期KM曲线
伴新出现HRR基因突变的患者出现去势抵抗的时间显著缩短（8.02个月 vs 13.20个月，p=0.011）（图四）。
图四 化疗后新出现HRR突变状态无进展生存期KM曲线
研究结论
本项研究结果表明，ctDNA检测能够早期预测多西他赛化疗治疗mHSPC的疗效，从而指导治疗策略的精准制定。
专家点评
在本项研究中，我们团队发现虽然接受多西他赛化疗治疗的患者大部分都在短时间内出现了PSA的缓解，但从长期预后来看，化疗对于治疗一个疗程结束后ctDNA水平下降的患者获益更加显著，此外，化疗后出现HRR基因突变的患者至去势抵抗时间显著缩短。通过这一研究，我们不仅验证了ctDNA水平的动态变化和化疗的疗效相关，同时发现了化疗后的ctDNA改变特征对患者预后的影响。
去势治疗联合多西他赛化疗在激素敏感阶段既往仅推荐用于治疗高瘤负荷人群，而随着ARASENS以及PEACE-01两项III期临床研究结果的公布，多西他赛的使用人群进一步扩大，无论是低瘤负荷患者还是高瘤负荷患者都能够从包含多西他赛化疗的三联疗法中获益。目前三联疗法已进入各大指南，成为能够耐受多西他赛化疗患者的推荐治疗方案[4]。
需要注意的是，多西他赛化疗相关的毒性使其在临床中的应用受到局限。虽然含多西他赛的三联疗法取得了阳性的结果，但对于前列腺癌这一预后相对良好的肿瘤而言，多药联合的必要性仍然有待进一步探索。在临床研究的设计中，仅以全部治疗人群的疗效结果来评估治疗方式的优劣，而在临床实际的治疗方案制定过程中，不能仅仅从临床研究数据出发，还需要同时考虑到患者的预期寿命、治疗的毒副作用、患者生活质量、治疗经济负荷等个体因素，对人群的获益不一定代表着对每个治疗个体的获益。如何以最小的治疗代价实现精准化个体治疗已成为一个重要的研究课题。
本项研究从精准治疗的角度出发，探索了HSPC治疗中ctDNA监测在化疗疗效评估中的应用价值。ctDNA连续性检测能够在mHSPC患者治疗中早期筛选出真正能够从化疗中得到长期获益的优势患者，从而指导患者的用药策略。对于化疗后ctDNA水平上升以及新出现HRR通路突变的患者需要及时调整药物治疗方案。研究显示，DNA损伤修复通路突变的前列腺癌患者对PARP抑制剂以及铂类化疗治疗敏感，对于化疗后出现HRR通路突变的患者，早期更换PARP抑制剂或铂类化疗可能是潜在的优选治疗方案。
近期在《中华肿瘤杂志发表》的“前列腺癌药物去势治疗随访管理中国专家共识”中[5]，将mHSPC治疗前6个月定义为治疗关键期。在这一阶段，需要密切随访PSA以及睾酮的水平变化，以及时评估治疗方案的疗效。随着ctDNA检测、PSMA-PET等技术的发展和成熟，在治疗关键期通过精准的人群筛选，实现个体化精准治疗将不再遥远。
参考文献：
[1] Hyuna S, Jacques F, Rebecca L, et al. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.
[2]中国前列腺癌研究协作组，中国癌症杂志,2022,32(12):1242-1258.
[3] Xinxing D, Xiaochen F, Jialin W, et al. Transl Oncol. 2023 Aug:34:101701.
[4] NCCN guideline Prostate Cancer 2024.
[5] 中国前列腺癌研究协作组. 前列腺癌药物去势治疗随访管理中国专家共识（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志,46
审校：Faline
排版：KIKI
执行：Faline
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