前言
前列腺癌是泌尿男性生殖系統最常見的惡性惡性良性腫瘤，發病率居全球男性惡性惡性良性腫瘤的第2位，死亡率居男性惡性惡性良性腫瘤的第5位。在中國，前列腺癌的發病率雖遠低于歐美國家，但呈逐年上升趨勢，是近10餘年來中國男性常見惡性惡性良性腫瘤中發病率增長最快的惡性良性腫瘤，目前，前列腺癌發病率居中國男性惡性惡性良性腫瘤第6位，死亡率居第10位[1]。中國多中心資料報告顯示，大陸前列腺癌患者診斷時分期較晚，有30%患者在初次診斷時疾病已經出現遠處轉移[2]。
對于初診轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者，目前的标準治療方式是根據惡性良性腫瘤負荷進行分層，對于低瘤負荷患者推薦去勢治療聯合新型内分泌治療，對于高瘤負荷患者可選擇去勢治療聯合新型内分泌治療或多西他賽化療。然而，多西他賽化療可能會導緻骨髓移植、肝損傷、胃腸道反應等化療相關毒副作用。此外，部分患者可能無法從多西他賽化療中獲益。研究顯示存在同源重組修複（HRR）基因突變的患者對多西他賽的治療不敏感。在前列腺癌治療初期應用循環惡性良性腫瘤DNA（ctDNA）監測可幫助我們篩選出潛在的多西他賽化療獲益患者，及時調整治療方式，精準制定治療政策。本期說文解泌邀請到了上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院董柏君教授，解讀其開展的一項通過ctDNA連續性檢測早期評估多西他賽化療療效的研究成果[3]，探讨精準醫學在mHSPC治療過程中的意義和價值。
- 董柏君 教授 -
M.D. Ph.D.
- 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院泌尿科 主任醫師
- 仁濟醫院嘉定分院泌尿科 執行主任
- 美國MD安德森癌症中心博士後
- 中國臨床惡性良性腫瘤學會前列腺癌專家委員會委員
- 中華醫學會泌尿外科分會基礎研究學組委員
- 中國老年醫學學會泌尿外科分會副總幹事
- 《中華泌尿外科雜志》通訊編委
- 《中國泌尿男科疾病診治指南》-前列腺癌篇編寫專家
- 上海市醫學會泌尿外科分會“2019青年英才”
- 2020中國癌症防治年度大會“人民好醫生（泌尿惡性良性腫瘤領域）金山茶花·傑出貢獻”稱号
- 2021年度和2022年度中國抗癌協會泌尿男生殖系惡性良性腫瘤專委會MDT卓越醫師
- 2023年中華泌尿外科學會CUA青年優秀人才
-
作為主要完成人獲
2021年度上海醫學科技進步獎一等獎（2/10）2022年度教育部科學技術獎一等獎（2/10）
2022年度上海市科技進步獎一等獎（2/11）
- 主要從事前列腺癌的臨床診治和研究
研究設計
本項研究是一項回顧性研究，旨在評估ctDNA在mHSPC治療療效預測中的應用價值。研究納入66例接受化療聯合去勢治療的mHSPC患者，多西他賽的給藥方式為75mg/m2，d1，靜脈輸注，每21天一個療程。在治療前以及接受一周期化療後采集外周血标本進行ctDNA檢測。通過Kaplan-Meier法以及log-rank法分析ctDNA水準與無進展生存期（PFS）的相關性（圖一）。
圖一 研究流程圖
基線情況
患者中位年齡65歲，中位PSA為64ng/ml，62%患者Gleason評分大于7分，1例患者存在神經内分泌分化疾病特征，19.7%患者為高瘤負荷（表一）。
表一 基線特征表
研究結果
一周期化療結束後，所有患者均出現PSA緩解，87%患者達到PSA50緩解。23例（34.8%）患者顯示ctDNA水準上升，43例（65.2%）患者ctDNA水準未見上升（40例患者ctDNA水準下降，3例患者ctDNA未檢測到）。PSA緩解程度與ctDNA水準無明顯相關性（圖二）。
圖二 PSA緩解情況以及ctDNA檢測結果
ctDNA水準降低的患者中位去勢抵抗時間較ctDNA水準上升的患者顯著延長（17.7個月 vs 8.43個月，p＜0.001）（圖三）。
圖三 不同ctDNA水準患者無進展生存期KM曲線
伴新出現HRR基因突變的患者出現去勢抵抗的時間顯著縮短（8.02個月 vs 13.20個月，p=0.011）（圖四）。
圖四 化療後新出現HRR突變狀态無進展生存期KM曲線
研究結論
本項研究結果表明，ctDNA檢測能夠早期預測多西他賽化療治療mHSPC的療效，進而指導治療政策的精準制定。
專家點評
在本項研究中，我們團隊發現雖然接受多西他賽化療治療的患者大部分都在短時間内出現了PSA的緩解，但從長期預後來看，化療對于治療一個療程結束後ctDNA水準下降的患者獲益更加顯著，此外，化療後出現HRR基因突變的患者至去勢抵抗時間顯著縮短。通過這一研究，我們不僅驗證了ctDNA水準的動态變化和化療的療效相關，同時發現了化療後的ctDNA改變特征對患者預後的影響。
去勢治療聯合多西他賽化療在激素敏感階段既往僅推薦用于治療高瘤負荷人群，而随着ARASENS以及PEACE-01兩項III期臨床研究結果的公布，多西他賽的使用人群進一步擴大，無論是低瘤負荷患者還是高瘤負荷患者都能夠從包含多西他賽化療的三聯療法中獲益。目前三聯療法已進入各大指南，成為能夠耐受多西他賽化療患者的推薦治療方案[4]。
需要注意的是，多西他賽化療相關的毒性使其在臨床中的應用受到局限。雖然含多西他賽的三聯療法取得了陽性的結果，但對于前列腺癌這一預後相對良好的惡性良性腫瘤而言，多藥聯合的必要性仍然有待進一步探索。在臨床研究的設計中，僅以全部治療人群的療效結果來評估治療方式的優劣，而在臨床實際的治療方案制定過程中，不能僅僅從臨床研究資料出發，還需要同時考慮到患者的預期壽命、治療的毒副作用、患者生活品質、治療經濟負荷等個體因素，對人群的獲益不一定代表着對每個治療個體的獲益。如何以最小的治療代價實作精準化個體治療已成為一個重要的研究課題。
本項研究從精準治療的角度出發，探索了HSPC治療中ctDNA監測在化療療效評估中的應用價值。ctDNA連續性檢測能夠在mHSPC患者治療中早期篩選出真正能夠從化療中得到長期獲益的優勢患者，進而指導患者的用藥政策。對于化療後ctDNA水準上升以及新出現HRR通路突變的患者需要及時調整藥物治療方案。研究顯示，DNA損傷修複通路突變的前列腺癌患者對PARP抑制劑以及鉑類化療治療敏感，對于化療後出現HRR通路突變的患者，早期更換PARP抑制劑或鉑類化療可能是潛在的優選治療方案。
近期在《中華惡性良性腫瘤雜志發表》的“前列腺癌藥物去勢治療随訪管理中國專家共識”中[5]，将mHSPC治療前6個月定義為治療關鍵期。在這一階段，需要密切随訪PSA以及睾酮的水準變化，以及時評估治療方案的療效。随着ctDNA檢測、PSMA-PET等技術的發展和成熟，在治療關鍵期通過精準的人群篩選，實作個體化精準治療将不再遙遠。
參考文獻：
[1] Hyuna S, Jacques F, Rebecca L, et al. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.
[2]中國前列腺癌研究協作組，中國癌症雜志,2022,32(12):1242-1258.
[3] Xinxing D, Xiaochen F, Jialin W, et al. Transl Oncol. 2023 Aug:34:101701.
[4] NCCN guideline Prostate Cancer 2024.
[5] 中國前列腺癌研究協作組. 前列腺癌藥物去勢治療随訪管理中國專家共識（2024版）[J]. 中華惡性良性腫瘤雜志,46
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