继发性甲状旁腺功能亢进症 (SHPT) 是慢性肾脏病 (CKD) 患者最常见的并发症之一，可导致骨病、心血管钙化、异位软组织钙化等不良后果。其中心血管钙化是终末期肾病 (ESRD) 患者死亡的重要原因[1]。在SHPT患者体内，由于肾功能下降和矿物质代谢受损，甲状旁腺激素 (PTH) 过度分泌，导致骨组织大量流失钙和磷酸盐[2]。因此，在CKD患者中，管理PTH水平以及血清钙、磷水平非常重要。目前，磷结合剂、维生素D及其类似物、拟钙剂等常用于治疗CKD患者的SHPT。与活性维生素D相比，拟钙剂不会增加肠道对钙和磷的吸收，从而避免了活性维生素D等药物可能引起的血钙和血磷升高[1]。此外，对于ESRD患者SHPT的治疗，全球肾脏病预后组织 (KDIGO) 发布的慢性肾脏病矿物质与骨异常 (CKD-MBD) 指南也肯定了其潜在获益，并推荐拟钙剂作为治疗SHPT 的一线用药[3]。
大陆地域辽阔，各地区人口结构、生活方式、饮食习惯存在差异，都可能对慢性肾脏病的发病率产生影响，从而间接影响SHPT的发病率。不同地区的经济水平、治疗模式及医保政策决定了SHPT管理模式、控制目标和水平不统一。从地区分布看，大陆西南地区的CKD患病率最高[4]，为进一步了解大陆西南地区SHPT的诊疗现状及拟钙剂用药策略，推动SHPT诊疗规范化发展，中国医学论坛报社参与发起SHPT临床调研项目，本次调研以问卷形式，面向西南地区肾脏病领域专家，就SHPT治疗现状、治疗策略、西那卡塞的应用以及对新一代拟钙剂的期待四方面展开调查研究。现将整理调研要点内容，以飨读者。
第一：调研基本信息
聚焦西南地区SHPT诊疗情况
截至统计日期，调研覆盖西南地区10个省份、39家医院的50位肾脏病领域知名专家 (图1)，其所在医院的透析患者数量均超过500人，其中大多数中心血透患者数量高于腹透患者数量 (腹透患者人数超过300人)。
图1.SHPT诊治现状调研专家地区分布 (人)
第二：西南地区SHPT治疗现状
发病率高、iPTH达标率不理想
调研数据显示，约75%的临床医生表示其所在中心近一年内维持性透析 (血液透析和腹膜透析) 患者SHPT的发病率高于50%，仅有不到四分之一的医生表示其发病率低于50% (图2)。研究显示，iPTH＞500pg/ml时患者全因死亡率和心血管死亡率均显著增加[5]。本调研中，对于发生SHPT的患者，48%的医生表示iPTH＞500pg/ml患者占比为21%～40%，仅有4%的医生表示大约iPTH＞500pg/ml患者高于60% (图3)。血钙正常患者占比均在30%以上，回答血钙正常患者在46%~60%的医生最多，其中仅2%的医生表示90%以上的SHPT患者血钙正常 (图4)。
图2.所有维持性透析患者近一年SHPT患病率 (%)
图3.SHPT患者iPTH＞500pg/ml占比 (%)
图4.SHPT患者血钙正常占比 (%)
治疗目标方面，调研发现更多医生在SHPT的临床实践中，参考KDOQI和国内《慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南概要》制定CKD G5D期患者的iPTH靶目标。同时，42%的专家表示iPTH、钙磷综合达标率为21%～30%，仅有2%的专家表示iPTH、钙磷综合达标率可以达到46%～60% (图5)。
图5.iPTH、钙磷综合达标率 (%)
第三：西南地区SHPT治疗策略
拟钙剂三联用药成主流应用方式
目前，国内外指南均推荐拟钙剂作为CKD G5D患者SHPT的一线选择，其可以有效降低PTH，且不会增加患者的血钙、血磷水平[3,6]。调研数据显示，三联用药 (拟钙剂+磷结合剂+活性维生素D及其类似物) 成为目前拟钙剂最主流的应用方式 (图6)。而患者明确诊断SHPT后，医生对于起始治疗方案有不同策略 (图7)。
图6.拟钙剂治疗选择中位占比 (%)
图7.诊断SHPT后起始治疗方案策略
对于SHPT的治疗原则方面，36%医生考虑优先实现血磷达标，以利于SHPT管理，另64%专家则倾向于综合治疗；手术指征方面，医生意见基本一致，但对于药物治疗的启动时间具有不同策略：28%医生提到甲状旁腺术前的药物启动时间，其中42.9% (12/28) 的医生选择术前药物治疗3个月，42.9% (12/28) 的医生选择药物治疗半年后考虑手术，14.2% (4/28) 的医生选择药物治疗1年后手术。
目前，西那卡塞仍是大陆唯一获批的拟钙剂，调研数据显示，绝大多数情况下医生选择25mg作为西那卡塞的起始剂量，在部分特定情况下，如iPTH＞600pg/mL时，12%医生在多选择50mg作为起始剂量 (图8)。此外，约90%参与调研医生所在的中心使用25mg和50mg作为西那卡塞常见的维持剂量，使用75mg及100mg作为维持剂量的患者比例大多不超过10%。
图8.SHPT患者应用西那卡塞的起始剂量占比
第四：西那卡塞的应用
关注药物不良反应及患者依从性
消化道不良反应
调研数据显示，约有64%的医生考虑西那卡塞上消化道症状的发生率为5%～20%；6%医生表示西那卡塞上消化道症状的发生率高达50%。西那卡塞的上消化道不良反应临床表现多样，其中以恶心腹胀 (60%) 较为常见 (图9)。此外，参与调研的医生均认为上消化道不良反应发生率和西那卡塞剂量相关，患者发生上消化道不良反应通常采取减量或对症处理的措施。
图9.西那卡塞上消化道不良反应临床表现占比
低钙血症
调研数据显示，西那卡塞低钙血症发生率范围为0～70% (平均发生率: 14.78±16.54%)，在使用西那卡塞时，大多数专家会选择使用联用维生素D，以减少低钙血症的发生，同时超过70%的专家认为不需要预防性补钙。
对于低钙血症患者，应根据不同的血钙浓度选择不同的处理方式。大多数专家认为血钙浓度在2.0～2.1mmol/L无需特殊处理，但需监测血钙；血钙浓度在1.9～2.0mmol/L时调整药物为活性维生素D、含钙磷结合剂并调整西那卡塞剂量，调整透析液中钙离子浓度＞1.5mmol/L，并监测患者心电图；由于医生多在血钙正常或高钙血症时启动应用西那卡塞，故较少出现血钙浓度≤1.8mmol/L的情况。
药物相互作用
药理作用方面，西那卡塞是CYP2D6强有力的抑制剂。临床实践中，通过CYP2D6途径代谢的药物，尤其是治疗剂量范围狭窄的药物 (如氟卡因类和大多数三环类抗抑郁药) 可能需要减少剂量。调研发现，绝大多数专家未关注到西那卡塞与CYP2D6途径代谢药物 (阿米替林、氟哌啶醇) 的竞争性抑制现象，多数专家表示对CYP2D6途径代谢药物药物不太了解，故临床实践中较少关注此类药物相互作用，通过此次问卷调研，未来临床使用西那卡塞将会对其CYP2D6途径代谢药物竞争性抑制现象加以关注。相较而言，新一代拟钙剂依伏卡塞则无CYP2D6的抑制作用，对此，所有调研医生表示认可。此外，少数医生对西那卡塞与青霉素/头孢类抗生素是否有类似机制的相互作用表示关注。
用药依从性
调研发现，各医院西那卡塞长期维持用药（一年以上）比例离散度较大，回答30%、50%和80%的专家人数最多。对于患者依从性低的主要原因，胃肠道不良反应不耐受占50%，价格原因为其次 (图10)。此外，部分患者复查达标后会自行停止服药。
图10.患者对西那卡塞低依从性原因占比 (%)
第五：新药展望
新一代拟钙剂或为临床实践带来更优选择
SHPT是CKD患者矿物质代谢紊乱的重要表现类型，对于其规范诊疗方面，本次调研显示，74%的医生希望能在未来共识/指南中增加严重SHPT患者的治疗方案，然而目前对于严重SHPT的定义仍存在明显分歧。而对于新一代拟钙剂，52%的医生对其疗效改善表示期待，并希望更新共识能够突出其临床获益，尤其对于iPTH＞600pg/mL的SHPT患者，46%医生希望其可以减少上消化道不良反应。
研究显示，新一代拟钙剂依伏卡塞在≥1mg时即可有效降低SHPT患者iPTH水平[7]。与西那卡塞相比，依伏卡塞降低血透患者iPTH具有非劣效性，严重SHPT患者 (iPTH水平≥ 500pg/ml) 接受依伏卡塞后的iPTH达标率为47.5%，高于西那卡塞组 (43.3%)[8]，且研究发现，SHPT患者由西那卡塞转换为依伏卡塞治疗后，iPTH达标率由49.6%增至70.8%[9]。此外，依伏卡塞还可降低FGF23水平，改善患者骨代谢，且安全性良好，未来或将成为SHPT患者的治疗优选。
结语
作为CKD常见的并发症之一，SHPT严重影响患者的生活质量，甚至可危及患者生命。拟钙剂是SHPT治疗的一线选择，而其上消化道不良反应将影响患者用药依从性。对于iPTH＞600pg/mL的SHPT患者，46%医生希望其可以减少上消化道不良反应。药物相互作用方面，多数医生对CYP2D6途径代谢药物不太了解。此外，目前SHPT治疗的达标率低，且可用于腹膜透析患者的药物需求增加。通过本次调研项目的开展，希望能透过当前西南地区SHPT的诊疗现状，探索更优更安全的用药方案，推动大陆SHPT诊疗进一步发展。
参考文献
1.拟钙剂在慢性肾脏病患者中应用的专家共识[J]. 中华肾脏病杂志, 2018, 34(9): 703-707.
2.Khairallah, Pascale, et al.Clin J Am Soc Nephrol. 2023 Nov 1;18(11):1456-1465.
3.Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Update Work Group. Kidney Int Suppl (2011). 2017 Jul;7(1):1-59.
4.Zhang L, et al. The lancet, 2012, 379(9818): 815-822.
5.Naves-Díaz M, et al. Nephrol Dial Transplant. 2011 Jun;26(6):1938-47.
6.国家肾脏疾病临床医学研究中心. 肾脏病与透析肾移植杂志,2019,28(1):52-57.
7.Akizawa T, et al. PLoS One. 2018 Oct 31;13(10):e0204896. PMID: 30379826.
8.Fukagawa M, et al. Kidney Int. 2018 Oct;94(4):818-825. PMID: 30049473.
9.Yokoyama K,et al. Sci Rep. 2019 Apr 23;9(1):6410. PMID: 31015494.