繼發性甲狀旁腺功能亢進症 (SHPT) 是慢性腎髒病 (CKD) 患者最常見的并發症之一，可導緻骨病、心血管鈣化、異位軟組織鈣化等不良後果。其中心血管鈣化是終末期腎病 (ESRD) 患者死亡的重要原因[1]。在SHPT患者體内，由于腎功能下降和礦物質代謝受損，甲狀旁腺激素 (PTH) 過度分泌，導緻骨組織大量流失鈣和磷酸鹽[2]。是以，在CKD患者中，管理PTH水準以及血清鈣、磷水準非常重要。目前，磷結合劑、維生素D及其類似物、拟鈣劑等常用于治療CKD患者的SHPT。與活性維生素D相比，拟鈣劑不會增加腸道對鈣和磷的吸收，進而避免了活性維生素D等藥物可能引起的血鈣和血磷升高[1]。此外，對于ESRD患者SHPT的治療，全球腎髒病預後組織 (KDIGO) 釋出的慢性腎髒病礦物質與骨異常 (CKD-MBD) 指南也肯定了其潛在獲益，并推薦拟鈣劑作為治療SHPT 的一線用藥[3]。
大陸地域遼闊，各地區人口結構、生活方式、飲食習慣存在差異，都可能對慢性腎髒病的發病率産生影響，進而間接影響SHPT的發病率。不同地區的經濟水準、治療模式及醫保政策決定了SHPT管理模式、控制目标和水準不統一。從地區分布看，大陸西南地區的CKD患病率最高[4]，為進一步了解大陸西南地區SHPT的診療現狀及拟鈣劑用藥政策，推動SHPT診療規範化發展，中國醫學論壇報社參與發起SHPT臨床調研項目，本次調研以問卷形式，面向西南地區腎髒病領域專家，就SHPT治療現狀、治療政策、西那卡塞的應用以及對新一代拟鈣劑的期待四方面展開調查研究。現将整理調研要點内容，以飨讀者。
第一：調研基本資訊
聚焦西南地區SHPT診療情況
截至統計日期，調研覆寫西南地區10個省份、39家醫院的50位腎髒病領域知名專家 (圖1)，其所在醫院的透析患者數量均超過500人，其中大多數中心血透患者數量高于腹透患者數量 (腹透患者人數超過300人)。
圖1.SHPT診治現狀調研專家地區分布 (人)
第二：西南地區SHPT治療現狀
發病率高、iPTH達标率不理想
調研資料顯示，約75%的臨床醫生表示其所在中心近一年内維持性透析 (血液透析和腹膜透析) 患者SHPT的發病率高于50%，僅有不到四分之一的醫生表示其發病率低于50% (圖2)。研究顯示，iPTH＞500pg/ml時患者全因死亡率和心血管死亡率均顯著增加[5]。本調研中，對于發生SHPT的患者，48%的醫生表示iPTH＞500pg/ml患者占比為21%～40%，僅有4%的醫生表示大約iPTH＞500pg/ml患者高于60% (圖3)。血鈣正常患者占比均在30%以上，回答血鈣正常患者在46%~60%的醫生最多，其中僅2%的醫生表示90%以上的SHPT患者血鈣正常 (圖4)。
圖2.所有維持性透析患者近一年SHPT患病率 (%)
圖3.SHPT患者iPTH＞500pg/ml占比 (%)
圖4.SHPT患者血鈣正常占比 (%)
治療目标方面，調研發現更多醫生在SHPT的臨床實踐中，參考KDOQI和國内《慢性腎髒病礦物質和骨異常診治指南概要》制定CKD G5D期患者的iPTH靶目标。同時，42%的專家表示iPTH、鈣磷綜合達标率為21%～30%，僅有2%的專家表示iPTH、鈣磷綜合達标率可以達到46%～60% (圖5)。
圖5.iPTH、鈣磷綜合達标率 (%)
第三：西南地區SHPT治療政策
拟鈣劑三聯用藥成主流應用方式
目前，國内外指南均推薦拟鈣劑作為CKD G5D患者SHPT的一線選擇，其可以有效降低PTH，且不會增加患者的血鈣、血磷水準[3,6]。調研資料顯示，三聯用藥 (拟鈣劑+磷結合劑+活性維生素D及其類似物) 成為目前拟鈣劑最主流的應用方式 (圖6)。而患者明确診斷SHPT後，醫生對于起始治療方案有不同政策 (圖7)。
圖6.拟鈣劑治療選擇中位占比 (%)
圖7.診斷SHPT後起始治療方案政策
對于SHPT的治療原則方面，36%醫生考慮優先實作血磷達标，以利于SHPT管理，另64%專家則傾向于綜合治療；手術指征方面，醫生意見基本一緻，但對于藥物治療的啟動時間具有不同政策：28%醫生提到甲狀旁腺術前的藥物啟動時間，其中42.9% (12/28) 的醫生選擇術前藥物治療3個月，42.9% (12/28) 的醫生選擇藥物治療半年後考慮手術，14.2% (4/28) 的醫生選擇藥物治療1年後手術。
目前，西那卡塞仍是大陸唯一獲批的拟鈣劑，調研資料顯示，絕大多數情況下醫生選擇25mg作為西那卡塞的起始劑量，在部分特定情況下，如iPTH＞600pg/mL時，12%醫生在多選擇50mg作為起始劑量 (圖8)。此外，約90%參與調研醫生所在的中心使用25mg和50mg作為西那卡塞常見的維持劑量，使用75mg及100mg作為維持劑量的患者比例大多不超過10%。
圖8.SHPT患者應用西那卡塞的起始劑量占比
第四：西那卡塞的應用
關注藥物不良反應及患者依從性
消化道不良反應
調研資料顯示，約有64%的醫生考慮西那卡塞上消化道症狀的發生率為5%～20%；6%醫生表示西那卡塞上消化道症狀的發生率高達50%。西那卡塞的上消化道不良反應臨床表現多樣，其中以惡心腹脹 (60%) 較為常見 (圖9)。此外，參與調研的醫生均認為上消化道不良反應發生率和西那卡塞劑量相關，患者發生上消化道不良反應通常采取減量或對症處理的措施。
圖9.西那卡塞上消化道不良反應臨床表現占比
低鈣血症
調研資料顯示，西那卡塞低鈣血症發生率範圍為0～70% (平均發生率: 14.78±16.54%)，在使用西那卡塞時，大多數專家會選擇使用聯用維生素D，以減少低鈣血症的發生，同時超過70%的專家認為不需要預防性補鈣。
對于低鈣血症患者，應根據不同的血鈣濃度選擇不同的處理方式。大多數專家認為血鈣濃度在2.0～2.1mmol/L無需特殊處理，但需監測血鈣；血鈣濃度在1.9～2.0mmol/L時調整藥物為活性維生素D、含鈣磷結合劑并調整西那卡塞劑量，調整透析液中鈣離子濃度＞1.5mmol/L，并監測患者心電圖；由于醫生多在血鈣正常或高鈣血症時啟動應用西那卡塞，故較少出現血鈣濃度≤1.8mmol/L的情況。
藥物互相作用
藥理作用方面，西那卡塞是CYP2D6強有力的抑制劑。臨床實踐中，通過CYP2D6途徑代謝的藥物，尤其是治療劑量範圍狹窄的藥物 (如氟卡因類和大多數三環類抗抑郁藥) 可能需要減少劑量。調研發現，絕大多數專家未關注到西那卡塞與CYP2D6途徑代謝藥物 (阿米替林、氟哌啶醇) 的競争性抑制現象，多數專家表示對CYP2D6途徑代謝藥物藥物不太了解，故臨床實踐中較少關注此類藥物互相作用，通過此次問卷調研，未來臨床使用西那卡塞将會對其CYP2D6途徑代謝藥物競争性抑制現象加以關注。相較而言，新一代拟鈣劑依伏卡塞則無CYP2D6的抑制作用，對此，所有調研醫生表示認可。此外，少數醫生對西那卡塞與青黴素/頭孢類抗生素是否有類似機制的互相作用表示關注。
用藥依從性
調研發現，各醫院西那卡塞長期維持用藥（一年以上）比例離散度較大，回答30%、50%和80%的專家人數最多。對于患者依從性低的主要原因，胃腸道不良反應不耐受占50%，價格原因為其次 (圖10)。此外，部分患者複查達标後會自行停止服藥。
圖10.患者對西那卡塞低依從性原因占比 (%)
第五：新藥展望
新一代拟鈣劑或為臨床實踐帶來更優選擇
SHPT是CKD患者礦物質代謝紊亂的重要表現類型，對于其規範診療方面，本次調研顯示，74%的醫生希望能在未來共識/指南中增加嚴重SHPT患者的治療方案，然而目前對于嚴重SHPT的定義仍存在明顯分歧。而對于新一代拟鈣劑，52%的醫生對其療效改善表示期待，并希望更新共識能夠突出其臨床獲益，尤其對于iPTH＞600pg/mL的SHPT患者，46%醫生希望其可以減少上消化道不良反應。
研究顯示，新一代拟鈣劑依伏卡塞在≥1mg時即可有效降低SHPT患者iPTH水準[7]。與西那卡塞相比，依伏卡塞降低血透患者iPTH具有非劣效性，嚴重SHPT患者 (iPTH水準≥ 500pg/ml) 接受依伏卡塞後的iPTH達标率為47.5%，高于西那卡塞組 (43.3%)[8]，且研究發現，SHPT患者由西那卡塞轉換為依伏卡塞治療後，iPTH達标率由49.6%增至70.8%[9]。此外，依伏卡塞還可降低FGF23水準，改善患者骨代謝，且安全性良好，未來或将成為SHPT患者的治療優選。
結語
作為CKD常見的并發症之一，SHPT嚴重影響患者的生活品質，甚至可危及患者生命。拟鈣劑是SHPT治療的一線選擇，而其上消化道不良反應将影響患者用藥依從性。對于iPTH＞600pg/mL的SHPT患者，46%醫生希望其可以減少上消化道不良反應。藥物互相作用方面，多數醫生對CYP2D6途徑代謝藥物不太了解。此外，目前SHPT治療的達标率低，且可用于腹膜透析患者的藥物需求增加。通過本次調研項目的開展，希望能透過目前西南地區SHPT的診療現狀，探索更優更安全的用藥方案，推動大陸SHPT診療進一步發展。
參考文獻
1.拟鈣劑在慢性腎髒病患者中應用的專家共識[J]. 中華腎髒病雜志, 2018, 34(9): 703-707.
2.Khairallah, Pascale, et al.Clin J Am Soc Nephrol. 2023 Nov 1;18(11):1456-1465.
3.Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Update Work Group. Kidney Int Suppl (2011). 2017 Jul;7(1):1-59.
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9.Yokoyama K,et al. Sci Rep. 2019 Apr 23;9(1):6410. PMID: 31015494.