BRAF突变晚期肺腺癌伴脑膜转移，D+T靶向药物治疗脑膜转移有效，PFS长达12个月

*仅供医学专业人士阅读参考

双靶方案能否打破肺癌脑膜转移患者的生存困境？

非小细胞肺癌（NSCLC）的特点是中枢神经系统转移的发生率较高，在NSCLC中大约有3%-5%的患者会发生脑膜转移，而驱动基因阳性患者的脑膜转移发生率更高[1-5]。脑膜转移是指肿瘤细胞扩散至脑膜、蛛网膜下腔和其他脑脊液隔室，是肺癌最严重的并发症之一。脑膜转移患者的预后极差，未接受治疗的患者中位生存期仅为4-6周，使用激素后可延长2个月，因血脑屏障通透性差，故化疗药物疗效不佳，若接受放疗和其他辅助治疗，中位生存期也仅仅可延长3-6个月[6-7]。

近年来，随着分子靶向药物广泛运用于NSCLC的治疗，其在脑转移中的治疗作用也备受关注。已有大量研究表明[2，4，8]，EGFR-TKI可成为EGFR突变型NSCLC脑膜转移患者治疗的新选择，而BRAF基因属于NSCLC的罕见突变，其靶向治疗药物“达拉非尼+曲美替尼”组成的双靶方案，已于2022年3月在国内获批用于BRAF V600突变阳性的NSCLC患者。双靶药物与EGFR-TKI同样是小分子靶向药物，对于NSCLC脑膜转移患者是否同样能够奏效？且看本期“少靶实战荟”分享的一例BRAF V600E突变晚期NSCLC伴脑膜转移患者的诊疗过程，该病例由山西白求恩医院肿瘤中心马瑜慧教授提供，同时邀请山西白求恩医院肿瘤中心梅齐教授进行点评。

病例简介

➤ 基本情况

基本信息：男，57岁

初诊时间：2020年6月30日

初诊主诉：咳嗽、咳痰伴活动后气短1月余

现病史：患者反复咳嗽、咳白色黏痰及气紧1个月，余无不适

既往史：无高血压、糖尿病

个人史：吸烟50年，平均20支／日，确诊时已戒烟

家族史：父亲因肺癌去世

体格检查：经皮血氧饱和度90%（未吸氧），右锁骨上可触及2x2cm肿大淋巴结，口唇发绀，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，心律齐，未闻及额外心音。腹软，无压痛，未及包块。四肢肌力及肌张力正常。

辅助检查：

• 胸部CT示：左肺下叶背段及外基底段可见软组织肿物（4.5x1.8cm），考虑恶性，双肺多发转移，最大1.5cm ；纵隔2、4R、5、7、10区、双肺门及右侧腋窝多发肿大淋巴结（大者1.5cm），考虑转移

• 头颅MRI：多发性腔隙性脑梗塞

• 浅表淋巴结超声：双侧颈部Ⅳ区（右侧2.1x1.1cm，左侧1.2x0.7cm），锁骨上区及右侧腋窝多发肿大淋巴结（1.5x0.7cm），考虑转移

• 全身骨扫描：全身未见明确骨转移病灶

• 浅表淋巴结穿刺病理：AE1/AE3（+），Vimentin（－），CK7（+），TTF-1（+），NapsinA（+），P63（少数+），P40（－），Syn（部分+），CGA（－），EGFR（部分弱＋），Ki67（热点区＋）

• 临床诊断：左肺下叶腺癌，伴双肺门、纵隔、右腋窝、双锁区、双颈部淋巴结转移，双肺转移 （cT4N3M1c，IVB期，BRAF V600E突变，PD-L1 50%，ECOG评分=1级）

诊疗经过

■ 一线：2020年7月至2021年2月，予以“培美曲塞±顺铂+帕博利珠单抗”7周期，因出现2级免疫相关性肺炎停止免疫治疗，同时给予治疗免疫相关性肺炎，复查提示“右肺中叶外侧段占位缩小（4.5x1.8cm→1.5x1.2cm）、纵隔、双肺门及右侧腋窝肿大淋巴结缩小”，疗效评价：疾病缩小（PR缩小）（见附图1）。

附图1：

■ 二线：2021年2月至2022年3月，予以“培美曲塞+贝伐珠单抗”治疗11周期，疗效评价：疾病稳定（SD缩小）（见附图2）。

附图2：

■ 三线：2022年5月，患者因“头晕、头痛、恶心、呕吐及神志障碍”入院，头颅MRI未见明显异常，行腰穿脑脊液检测，颅内压为220mmHg，脑脊液病理找到腺癌细胞（见附图3），完善脑脊液基因检测提示BRAF V600E突变，给予鞘内注射培美曲塞及脱水降颅压、抗癫痫治疗后，患者神志障碍症状缓解，因经济原因选择口服维莫非尼抗肿瘤治疗；期间患者因神志障碍，间断鞘内注射2次培美曲塞50mg，症状缓解；复查肺部病灶稳定（见附图4）。

附图3：

附图4：

■ 四线：2023年1月，患者再次出现神志障碍，伴视物模糊及癫痫发作，格拉斯哥昏迷评分（GCS）：7分（E2V1M4），因体力评分极差，不能耐受及配合鞘注，更换为“曲美替尼 2mg 1次/日+达拉非尼150mg 2次/日”治疗，1周后患者意识转为清醒，GCS评分：12分（E4V3M50），后患者神志症状渐好转，视物模糊恢复，无癫痫发作，口服药物至2024年1月，患者无神经系统症状，本阶段（脑膜转移）无进展生存期（PFS）为12个月。

专家点评

梅齐教授：借鉴COMBI-MB研究双靶治疗黑色素瘤脑转移的经验，或可为NSCLC脑转移患者带来治疗新选择

脑膜转移是晚期肺癌的常见并发症。恶性肿瘤细胞可通过血行转移、淋巴系统转移和脑脊液播散等多种途径到达脑膜[1]。肺癌的脑膜转移与脑转移，是两种不同的转移病灶，脑膜转移通常造成脑脊液回流障碍从而引起颅内压升高和脑水肿，易出现剧烈头痛、恶心、血压升高、喷射性呕吐等症状。若肿瘤累及脑实质及刺激脑膜，患者常出现意识蒙眬、认知障碍、肢体活动障碍及癫痫等症状。此外，若肿瘤侵犯颅神经则可引起视力下降、复视、听觉异常等症状[1，9]。总之，脑膜转移的症状表现多样，病情发展迅速，导致患者的生活质量严重下降。

现在针对NSCLC脑膜转移的治疗包括全身治疗和局部治疗。其中，全身治疗包括靶向治疗、化疗和抗血管生成治疗以及免疫治疗等[10]。随着治疗手段的进步和靶向药物在临床上的广泛使用，在驱动基因阳性的NSCLC患者中，具有高中枢神经系统通透性的TKI治疗已成为脑膜转移患者主要的治疗方法，已在相当程度上改变了驱动基因阳性NSCLC脑膜转移患者的预后，延长了患者的生存期，在一些研究中，中位生存期甚至长达19个月[11-13]。

在BRAF突变NSCLC中，以BRAF V600突变最为常见。秉着“有靶打靶，检测先行”的主流观点，达拉非尼联合曲美替尼双靶方案肺癌适应证的获批，意味着今后进行基因检测排查BRAF突变至关重要。目前，临床指南中对于所有晚期NSCLC患者以及EGFR靶向治疗耐药后的患者，均推荐进行BRAF突变的基因检测，在《驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移诊治上海专家共识（2019年版）》[14]中，也指出了： 对于晚期腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌，建议诊断的同时常规进行EGFR、ALK基因检测，有条件可行ROS1、BRAF、HER2、RET及c-MET等基因检测，以进一步指导后续的药物治疗。

达拉非尼联合曲美替尼双靶方案的疗效，在全球注册研究、中国注册研究和众多真实世界研究中已得到证实。其中一项研究随访数据显示，已有超五分之一接受双靶治疗的患者的总生存期（OS）达到了5年[15]。虽然目前还没有系统开展针对BRAF突变型NSCLC脑及脑膜转移的临床研究，但是在II期COMBI-MB研究中[16]，76例携BRAF V600突变的黑色素瘤脑转移患者中有44例（58%）经研究者评估为颅内缓解，达到主要研究终点，证实了达拉非尼联合曲美替尼对于脑转移患者具有确切的疗效，这项研究可能支持了将双靶方案用于治疗伴有脑及脑膜转移的BRAF V600突变NSCLC患者。

上述病例是一名首诊为转移性NSCLC患者，基因检测提示BRAF V600E突变，在接受化疗及免疫治疗之后，出现病情进展且最终合并了脑膜转移，给予鞘内注射化疗药物及维莫非尼治疗后病情暂时得到了控制，但再次出现脑膜转移症状加重的时候伴严重的神经系统症状，神志呈浅昏迷，在选用达拉非尼+曲美替尼双靶方案治疗后，1周内患者病情很快就得到了控制，且获得了长达12个月颅内的PFS，且在治疗过程中，患者对双靶方案的总体耐受性良好。值得注意的是，本案例中的这位患者，虽然在后线才使用双靶方案，但双靶药物对肺腺癌脑膜转移展示出了起效迅速，长期获益的特点。因此，期待未来双靶方案用于携BRAF V600突变的晚期NSCLC脑及脑膜转移患者的更多前瞻性研究开展和结果公布，来进一步验证其有效性。

点评专家简介

梅 齐 教授

• 山西白求恩医院（同济山西医院）科研部部长，肿瘤中心/肿瘤学教研室主任，中德肿瘤联合实验室主任，同济常驻专家
• 德国波恩大学博士，德国杜塞尔多夫大学访问学者
• 主要从事恶性肿瘤综合治疗尤其是肿瘤精准诊断和治疗的临床及基础研究。主持 1项国家自然科学基金中德合作基金 ， 以项目骨干成员参与3项国自然科学基金项目。主持4项省级自然科学基金等项目；近5年申请人以第一作者或通讯作者 （含共同） 在包括Lancet子刊，Eur Respir J，JHO， World Psychiatry，Mol Cancer，Annals of Oncology，JITC，EHO等主流顶级或权威期刊论文上发表了一系列有影响力的论著。Q1类期刊20篇 ，总影响因子超过300分 ，他引次数超过1200次
• 《Cancer Plus》杂志副主编
• 《内科急危重症杂志》编委
• 中德医学协会循证医学专委会 主任委员
• 山西省基层卫生协会肿瘤防治专委会 主任委员
• 武汉医学会放射肿瘤治疗学分会青委会 副主任委员
• 中日医学科技交流协会热疗专业委员会 常委
• 中国临床肿瘤学会（CSCO）智慧医疗专委会 委员
• 中国抗癌协会鼻咽癌青年委员会，委员
• 中国医师协会放射外科专业委员会，委员

病例提供专家简介

马瑜慧 教授

• 山西白求恩医院肿瘤中心，副主任医师，中共党员

• 山西白求恩医院肿瘤中心GCP秘书

• 山西省基层卫生协会肿瘤防治专委会 常委兼秘书

• 山西省抗癌协会老年肿瘤专业委员会委员

• 山西省抗癌协会肿瘤转移防治委员会委员

• 山西省医学会老年医师分会肿瘤专业委员会委员

• 山西省抗癌协会精准治疗专业委员会委员

• 山西省医院协会肿瘤MDT多学科会诊委员会委员

• 参与二十余项国际、国内多中心临床研究

• 主持及参与4项省级课题，发表论文10余篇，参与著书2部，发明专利1项

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参考文献：

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MCC码TML0019078-49107；

素材生效日2024.03.21；素材失效日2025.03.21

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