BRAF突變晚期肺腺癌伴腦膜轉移，D+T靶向藥物治療腦膜轉移有效，PFS長達12個月

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雙靶方案能否打破肺癌腦膜轉移患者的生存困境？

非小細胞肺癌（NSCLC）的特點是中樞神經系統轉移的發生率較高，在NSCLC中大約有3%-5%的患者會發生腦膜轉移，而驅動基因陽性患者的腦膜轉移發生率更高[1-5]。腦膜轉移是指惡性良性腫瘤細胞擴散至腦膜、蛛網膜下腔和其他腦脊液隔室，是肺癌最嚴重的并發症之一。腦膜轉移患者的預後極差，未接受治療的患者中位生存期僅為4-6周，使用激素後可延長2個月，因血腦屏障通透性差，故化療藥物療效不佳，若接受放療和其他輔助治療，中位生存期也僅僅可延長3-6個月[6-7]。

近年來，随着分子靶向藥物廣泛運用于NSCLC的治療，其在腦轉移中的治療作用也備受關注。已有大量研究表明[2，4，8]，EGFR-TKI可成為EGFR突變型NSCLC腦膜轉移患者治療的新選擇，而BRAF基因屬于NSCLC的罕見突變，其靶向治療藥物“達拉非尼+曲美替尼”組成的雙靶方案，已于2022年3月在國内獲批用于BRAF V600突變陽性的NSCLC患者。雙靶藥物與EGFR-TKI同樣是小分子靶向藥物，對于NSCLC腦膜轉移患者是否同樣能夠奏效？且看本期“少靶實戰荟”分享的一例BRAF V600E突變晚期NSCLC伴腦膜轉移患者的診療過程，該病例由山西白求恩醫院惡性良性腫瘤中心馬瑜慧教授提供，同時邀請山西白求恩醫院惡性良性腫瘤中心梅齊教授進行點評。

病例簡介

➤ 基本情況

基本資訊：男，57歲

初診時間：2020年6月30日

初診主訴：咳嗽、咳痰伴活動後氣短1月餘

現病史：患者反複咳嗽、咳白色黏痰及氣緊1個月，餘無不适

既往史：無高血壓、糖尿病

個人史：吸煙50年，平均20支／日，确診時已戒煙

家族史：父親因肺癌去世

體格檢查：經皮血氧飽和度90%（未吸氧），右鎖骨上可觸及2x2cm腫大淋巴結，口唇發绀，雙肺呼吸音粗，未聞及幹濕啰音，心律齊，未聞及額外心音。腹軟，無壓痛，未及包塊。四肢肌力及肌張力正常。

輔助檢查：

• 胸部CT示：左肺下葉背段及外基底段可見軟組織腫物（4.5x1.8cm），考慮惡性，雙肺多發轉移，最大1.5cm ；縱隔2、4R、5、7、10區、雙肺門及右側腋窩多發腫大淋巴結（大者1.5cm），考慮轉移

• 頭顱MRI：多發性腔隙性腦梗塞

• 淺表淋巴結超聲：雙側頸部Ⅳ區（右側2.1x1.1cm，左側1.2x0.7cm），鎖骨上區及右側腋窩多發腫大淋巴結（1.5x0.7cm），考慮轉移

• 全身骨掃描：全身未見明确骨轉移病竈

• 淺表淋巴結穿刺病理：AE1/AE3（+），Vimentin（－），CK7（+），TTF-1（+），NapsinA（+），P63（少數+），P40（－），Syn（部分+），CGA（－），EGFR（部分弱＋），Ki67（熱點區＋）

• 臨床診斷：左肺下葉腺癌，伴雙肺門、縱隔、右腋窩、雙鎖區、雙頸部淋巴結轉移，雙肺轉移 （cT4N3M1c，IVB期，BRAF V600E突變，PD-L1 50%，ECOG評分=1級）

診療經過

■ 一線：2020年7月至2021年2月，予以“培美曲塞±順鉑+帕博利珠單抗”7周期，因出現2級免疫相關性肺炎停止免疫治療，同時給予治療免疫相關性肺炎，複查提示“右肺中葉外側段占位縮小（4.5x1.8cm→1.5x1.2cm）、縱隔、雙肺門及右側腋窩腫大淋巴結縮小”，療效評價：疾病縮小（PR縮小）（見附圖1）。

附圖1：

■ 二線：2021年2月至2022年3月，予以“培美曲塞+貝伐珠單抗”治療11周期，療效評價：疾病穩定（SD縮小）（見附圖2）。

附圖2：

■ 三線：2022年5月，患者因“頭暈、頭痛、惡心、嘔吐及神志障礙”入院，頭顱MRI未見明顯異常，行腰穿腦脊液檢測，顱内壓為220mmHg，腦脊液病理找到腺癌細胞（見附圖3），完善腦脊液基因檢測提示BRAF V600E突變，給予鞘内注射培美曲塞及脫水降顱壓、抗癫痫治療後，患者神志障礙症狀緩解，因經濟原因選擇口服維莫非尼抗惡性良性腫瘤治療；期間患者因神志障礙，間斷鞘内注射2次培美曲塞50mg，症狀緩解；複查肺部病竈穩定（見附圖4）。

附圖3：

附圖4：

■ 四線：2023年1月，患者再次出現神志障礙，伴視物模糊及癫痫發作，格拉斯哥昏迷評分（GCS）：7分（E2V1M4），因體力評分極差，不能耐受及配合鞘注，更換為“曲美替尼 2mg 1次/日+達拉非尼150mg 2次/日”治療，1周後患者意識轉為清醒，GCS評分：12分（E4V3M50），後患者神志症狀漸好轉，視物模糊恢複，無癫痫發作，口服藥物至2024年1月，患者無神經系統症狀，本階段（腦膜轉移）無進展生存期（PFS）為12個月。

專家點評

梅齊教授：借鑒COMBI-MB研究雙靶治療黑色素瘤腦轉移的經驗，或可為NSCLC腦轉移患者帶來治療新選擇

腦膜轉移是晚期肺癌的常見并發症。惡性惡性良性腫瘤細胞可通過血行轉移、淋巴系統轉移和腦脊液播散等多種途徑到達腦膜[1]。肺癌的腦膜轉移與腦轉移，是兩種不同的轉移病竈，腦膜轉移通常造成腦脊液回流障礙進而引起顱内壓升高和腦水腫，易出現劇烈頭痛、惡心、血壓升高、噴射性嘔吐等症狀。若惡性良性腫瘤累及腦實質及刺激腦膜，患者常出現意識蒙眬、認知障礙、肢體活動障礙及癫痫等症狀。此外，若惡性良性腫瘤侵犯顱神經則可引起視力下降、複視、聽覺異常等症狀[1，9]。總之，腦膜轉移的症狀表現多樣，病情發展迅速，導緻患者的生活品質嚴重下降。

現在針對NSCLC腦膜轉移的治療包括全身治療和局部治療。其中，全身治療包括靶向治療、化療和抗血管生成治療以及免疫治療等[10]。随着治療手段的進步和靶向藥物在臨床上的廣泛使用，在驅動基因陽性的NSCLC患者中，具有高中樞神經系統通透性的TKI治療已成為腦膜轉移患者主要的治療方法，已在相當程度上改變了驅動基因陽性NSCLC腦膜轉移患者的預後，延長了患者的生存期，在一些研究中，中位生存期甚至長達19個月[11-13]。

在BRAF突變NSCLC中，以BRAF V600突變最為常見。秉着“有靶打靶，檢測先行”的主流觀點，達拉非尼聯合曲美替尼雙靶方案肺癌适應證的獲批，意味着今後進行基因檢測排查BRAF突變至關重要。目前，臨床指南中對于所有晚期NSCLC患者以及EGFR靶向治療耐藥後的患者，均推薦進行BRAF突變的基因檢測，在《驅動基因陽性非小細胞肺癌腦轉移診治上海專家共識（2019年版）》[14]中，也指出了： 對于晚期腺癌或含腺癌成分的其他類型肺癌，建議診斷的同時正常進行EGFR、ALK基因檢測，有條件可行ROS1、BRAF、HER2、RET及c-MET等基因檢測，以進一步指導後續的藥物治療。

達拉非尼聯合曲美替尼雙靶方案的療效，在全球注冊研究、中國注冊研究和衆多真實世界研究中已得到證明。其中一項研究随訪資料顯示，已有超五分之一接受雙靶治療的患者的總生存期（OS）達到了5年[15]。雖然目前還沒有系統開展針對BRAF突變型NSCLC腦及腦膜轉移的臨床研究，但是在II期COMBI-MB研究中[16]，76例攜BRAF V600突變的黑色素瘤腦轉移患者中有44例（58%）經研究者評估為顱内緩解，達到主要研究終點，證明了達拉非尼聯合曲美替尼對于腦轉移患者具有确切的療效，這項研究可能支援了将雙靶方案用于治療伴有腦及腦膜轉移的BRAF V600突變NSCLC患者。

上述病例是一名首診為轉移性NSCLC患者，基因檢測提示BRAF V600E突變，在接受化療及免疫治療之後，出現病情進展且最終合并了腦膜轉移，給予鞘内注射化療藥物及維莫非尼治療後病情暫時得到了控制，但再次出現腦膜轉移症狀加重的時候伴嚴重的神經系統症狀，神志呈淺昏迷，在選用達拉非尼+曲美替尼雙靶方案治療後，1周内患者病情很快就得到了控制，且獲得了長達12個月顱内的PFS，且在治療過程中，患者對雙靶方案的總體耐受性良好。值得注意的是，本案例中的這位患者，雖然在後線才使用雙靶方案，但雙靶藥物對肺腺癌腦膜轉移展示出了起效迅速，長期獲益的特點。是以，期待未來雙靶方案用于攜BRAF V600突變的晚期NSCLC腦及腦膜轉移患者的更多前瞻性研究開展和結果公布，來進一步驗證其有效性。

點評專家簡介

梅 齊 教授

• 山西白求恩醫院（同濟山西醫院）科研部部長，惡性良性腫瘤中心/惡性良性腫瘤學教研室主任，中德惡性良性腫瘤聯合實驗室主任，同濟常駐專家
• 德國波昂大學博士，德國杜塞爾多夫大學通路學者
• 主要從事惡性惡性良性腫瘤綜合治療尤其是惡性良性腫瘤精準診斷和治療的臨床及基礎研究。主持 1項國家自然科學基金中德合作基金 ， 以項目骨幹成員參與3項國自然科學基金項目。主持4項省級自然科學基金等項目；近5年申請人以第一作者或通訊作者 （含共同） 在包括Lancet子刊，Eur Respir J，JHO， World Psychiatry，Mol Cancer，Annals of Oncology，JITC，EHO等主流頂級或權威期刊論文上發表了一系列有影響力的論著。Q1類期刊20篇 ，總影響因子超過300分 ，他引次數超過1200次
• 《Cancer Plus》雜志副主編
• 《内科急危重症雜志》編委
• 中德醫學協會循證醫學專委會 主任委員
• 山西省基層衛生協會惡性良性腫瘤防治專委會 主任委員
• 武漢醫學會放射惡性良性腫瘤治療學分會青委會 副主任委員
• 中日醫學科技交流協會熱療專業委員會 常委
• 中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）智慧醫療專委會 委員
• 中國抗癌協會鼻咽癌青年委員會，委員
• 中國醫師協會放射外科專業委員會，委員

病例提供專家簡介

馬瑜慧 教授

• 山西白求恩醫院惡性良性腫瘤中心，副主任醫師，中共黨員

• 山西白求恩醫院惡性良性腫瘤中心GCP秘書

• 山西省基層衛生協會惡性良性腫瘤防治專委會 常委兼秘書

• 山西省抗癌協會老年惡性良性腫瘤專業委員會委員

• 山西省抗癌協會惡性良性腫瘤轉移防治委員會委員

• 山西省醫學會老年醫師分會惡性良性腫瘤專業委員會委員

• 山西省抗癌協會精準治療專業委員會委員

• 山西省醫院協會惡性良性腫瘤MDT多學科會診委員會委員

• 參與二十餘項國際、國内多中心臨床研究

• 主持及參與4項省級課題，發表論文10餘篇，參與著書2部，發明專利1項

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參考文獻：

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MCC碼TML0019078-49107；

素材生效日2024.03.21；素材失效日2025.03.21

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