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Daily Cover | 创新药的中国“马斯克”

作者:福布斯

朱义办公室座椅背后的墙面上挂着幅套色木刻版画,是艺术家徐匡1984年的作品——《高原的阳光》。一位正值壮年的西藏汉子,斜身、侧脸,穿着厚重的羊皮内衬藏袍,空袖管一边裸露出的坚硬光滑的上肢肌肉线条,与人物蓬乱茂盛的头发在烈日下形成了鲜明的对比。这些视觉元素共同传递出一种蓬勃的生命信号。

朱义做过不少冒险的决策,比如2013年开始把公司所有的利润都投入研发;比如2020年启动几款产品的临床测试也几乎把公司的现金流逼到了危险的境地。但刚好,朱义是那种就算站在悬崖边,腿脚发软也会精确计算风险一步步往前走的人。你不会惊讶他喜欢这样的一幅作品,因为旺盛的生命力帮助他穿越了很多“无人区”,同时也将一些常识中的不可能变成了可能。

从公司财报数据来看,尽管2023年百利天恒业绩表现不尽如人意,但在今年2月,公司成功与百时美施贵宝完成签约并顺利收到8亿美元首付款,这也为其接下来的创新注入了强大的资金动力。

2013年,成都的春天来得很晚,朱义决定做创新药已经过去了10年;而距离与BMS(百时美施贵宝)达成那笔创纪录的海外授权交易还有另外整整十年。

但如今想来,这年是一个做过科研、干过房地产,又因仿制药赚到“大钱”,却仍旧不满足的50岁中年人真正有机会拥抱自己内心“执念”的关键时刻。

其实朱义的2013过得并不轻松。他此前从上海引进的肝癌药物、淋巴瘤融合蛋白,以及从日本引进的阿尔兹海默症治疗药物的研发项目,都先后宣告失败。这一年,百利天恒的团队成员们可能也是在一种茫然和踌躇满志交叠的情绪中渡过的。一边是公司仿制药厂每年能带来近亿元的利润,用朱义的话来说,似乎有足够的资金可以去“烧”了。另一边,面对那些连国外药企都尚未研发成功的药,中国应该如何将其“烧”出来,几乎无人知晓。

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朱义以47亿美元财富数位列全球富豪榜第661位

朱义的焦虑也还是和前几年一样。2010年,他在公司内部讲话中提到:“世界上只有两种药:创新药和其他。未来,其他药物的利润会将薄如刀片。”这个判断,那几年在中国做投资的VC大多都没有真正意识到;但这些投资人也确实因为没有意识到先赢得了不少“纸面富贵”。

当时百利天恒已经启动上海研发基地的建立,有人建议朱义,聚焦海外大药厂临床二期、三期的产品,通过技术手段的微调来规避专利壁垒。他们认为,在当前国内环境下,努力做到贴身跟随更为稳妥。但朱义觉得,这样的“创新药”本质上与仿制药无异,只不过是在一个投入门槛更高的市场中“内卷”。这一度是他“擅长”的,但也是他如今拼命想摆脱的东西。

2013年,朱义最大收获可能是人生轨迹在一个漫长的抛物线后,终于将他带回了自己最初的道:从事“科学研究”,做些和别人不一样的事情。至少十几岁的时候他就是这么给自己规划的。

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他的注意力更激进的聚焦到了“穿透认知前沿”的创新药。关于“穿透认知前沿”这个他发明的词,更通俗的说法是,依靠每年有限的净利润干成那些连辉瑞、默沙东花费十数亿美元都没有干成的事情。这种故事即便拿到如今的医药圈里讲,天马行空的程度不亚于听到马斯克说要用星舰把人类送上火星。

而这两个故事的共同点是,没有任何方法能够判断真伪,只是知道很难,成功率很低。

这一年他将目光从上海转移到了美国。朱义探访了旧金山湾区。高密度的研讨会,信息分享让他印象深刻;在波士顿,他看到了剑桥和肯德尔广场区域(Kendall Square area)围绕哈佛大学展开的美国顶级制药中心和遍地十几二十人的创新药团队,这也打破了跨国药企在上海给他留下的昂贵、臃肿的刻板印象。

美国之行有两点发现让朱义大为震惊。

第一,创新药的全球高地并没有他此前预想的那么领先。事实上,如果按照他对创新的苛刻定义,即使在美国,真正革命性的创新也是极度稀缺的。

第二,美国最大的优势在于人才和行业信息流通的高效率,比当时的上海更适合发展研究团队。

回国后不久,他写了一个十年规划,内容包括在美国成立一家什么样的公司?招什么样的科学家团队?建什么样的底层核心技术平台?以及中美团队未来如何协同?

创业三十年,朱义很早就在商业和经营上证明了自己的能力,但真正现象级的定义他对全球创新药产业贡献是从2013年才开始的,他决定将腰身弯得更低,把所有利润都拿出来,不成功便成仁地去做研发。

01 机会都在那些不可能的事情里

“药物研究方向的选择,是在长期观察与思考中逐渐明确的。”朱义向福布斯中国表示,通过多次深入美国考察,他将在国内长期跟踪、并在美国确认的前沿技术拿到国际舞台上进行验证,以确保所选药物类型的正确性,最后才筛选出真正具备研发潜力的靶点。

但他的想法即使在当时的美国也显得过于超前。2014 年当他准备涉足双抗ADC领域时,美国的科学家也认为朱义的想法相当冒进;到了2015年,当他提出做多特异性抗体时,美国没有一家公司敢做。就连百利天恒自己的科学家也对此表示怀疑,“it's a joke,这简直是个笑话,不太可能实现。”

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彼时,美国生物技术行业正经历着低谷,不少公司因市场寒流而裁员,甚至关闭研发中心。其中,著名的Biopharma公司安进,以裁员4,522人成为当年药企裁员之最,其位于西雅图的研发中心和博塞尔的小型制造工厂也相继关闭。但这样的环境正适合朱义的“激进计划”。他在西雅图低价租赁试验室、购买二手仪器设备、招揽人才几乎没有遇到太多其他阻力。

朱义并未盲目追随“license-in”的路线,他深知市场上那些可供中国仿制药企购买的海外产品,多数已经被层层筛选,剩余的选择已然有限。尤其是那些真正具备巨大市场潜力和创新价值的优质产品,其价格往往令人望而却步。与此同时,他也并未选择效仿其他中国药企,通过收购美国创新药企来迅速扩张团队和获取技术。

相反地,他为百利天恒确立了独特的战略布局——美国前端发现,中国后端开发。

2014年,Systimmune在西雅图正式成立。之后5年,朱义搭建起了包括单克隆抗体、双特异性抗体、多特异性抗体、ADC和融合蛋白在内的技术平台。

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这是朱义与百利天恒努力跨越“仿制药企”,开启创新药事业的有力例证,最早,与众多依赖外部投资的创新药企不同,百利天恒高效的仿制药体系,如同一只源源不断“下金蛋的母鸡”,为百利天恒在创新药的研发提供了稳定的资金支持,不为外部资本所左右。

过去十年间,朱义不惜倾尽所有利润,以一种不成功便成仁的决心,全身心地投入到创新药的研发之中。然而,仿制药利润的波动,始终是新药研发的后顾之忧。2017年朱义开始寻求外部资金支持,为创新药研发可能遭遇的失败做好资源储备。美国奥博资本很快对其投下了信任的一票。

回首这段历程,他坦言:“确实有些莽撞。因为到了2020年,当我们的药物进入临床阶段时,才真正体会到资金消耗的巨大压力。”

2023年1月6日,百利天恒成功登陆科创板,公司发展由此迎来新阶段。朱义感慨道:“得益于在科创板上市打开募资通道,我们才能在2023年进行高强度的研发投入,积累丰富的临床数据。”

02 “出海”之路,渐入佳境

2023年末,在生物制药尚未散尽的寒冬中,中国创新药领域最大的授权交易额诞生:8亿美元的首付款(约合57.4亿人民币),其合同总交易额最高可达84亿美元(约合599亿人民币)。而这次交易的主角就是百利天恒,与之携手合作的则是全球知名的跨国药企:百时美施贵宝。

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六个月前,百利天恒受邀参加美国临床肿瘤学会年会(ASCO),展示了包括双抗ADC药物BL-B01D1在内的5项重要临床研究成果。其中,BL-B01D1正是在2014年不被看好的情况下,百利天恒坚持研发的双抗ADC药物。

据朱义回忆,当时现场座无虚席,约六千余名与会者,他们大多是临床科学家或早研科学家。会议主席将百利天恒公布的早期临床研究数据和其他ADC数据进行了详尽对比,发现百利天恒的BL-B01D1在经标准治疗后疾病进展的非小细胞肺癌、乳腺癌患者中,表现出具有开发前景的抗肿瘤活性。而就非小细胞肺癌上的表现而言,BL-B01D1的数据也是当时全球最佳。

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“我们用真实且有力的数据证明了自己的实力和价值。”朱义说道。BL-B01D1也因此被贴上了“新概念的双抗ADC”和“first in class”药物的标签。ASCO会议期间,全球排名前十的跨国公司有8家和百利天恒做了交流沟通,BMS是其中之一。

当与BMS达成交易的消息传出时,国外行业媒体评价道:百时美施贵宝迫切需要去开辟一条新的ADC战线,以与吉利德、辉瑞等竞争对手抗衡。

创新药的研发犹如一座深埋地下的“金矿”,想要将金子成功挖出,离不开基础设施能力强大的合作伙伴。

“BMS是一个理想的合作伙伴。”朱义表示。作为全球肿瘤领域的领军企业,BMS在行业内的地位和影响力不言而喻。根据各大药企披露的财报,2023年肿瘤药物市场规模已经达到约1,600亿美元,BMS以肿瘤业务收入264.7亿美元位列全球第二。

“与BMS的合作是一个共同开发、共同商业化的交易。对BMS来讲,他们找到了与其战略相匹配的战略性资产;对百利天恒来讲,我们获得了实现出海全球化的重要的、重量级的合作伙伴。”朱义很满意这次合作,百利天恒也因此有了更充足的资金用于研发。

除BL-B01D1之外,公司其他创新药在研管线也取得了显著的进展。其中,治疗非小细胞肺癌等上皮肿瘤的双特异性抗体SI-B001正在推进III期临床研究,是全球范围内基于EGFR×HER3靶点进展最快的双特异性抗体药物。同时,在四特异性抗体领域百利天恒也取得了重要突破,GNC-038、GNC-039、GNC-035三款药物,分别已进入Ib/II期、Ib期、Ib期临床试验,未来拟探索多种恶性肿瘤的治疗。

谈及自己在公司中的角色,朱义谦逊而坚定地说:“如果可以,我只想做公司的CSO(首席科学官)。我最大的职责在于为团队提供创新的方法论指导,为他们搭建起一个稳固而高效的研发框架。”

朱义一直是公司里那个提出正确问题的人。也正是依靠这些的问题,一切的不可能开始变得具体起来。如今,百利天恒已经稳健地走过了28个春秋。而朱义,离他的下一个关键时刻更近了!

以下是福布斯中国对话朱义的内容节选:

福布斯中国:2010年前后,你跟企业都做好了开始正式进入创新药领域的准备。但这是一条路难走的路,一旦选错方向或切入点,机会成本非常大。你当时有没有一个目标或者对标的企业?

朱义 :一开始要去做创新,我们其实做好了需要10 年甚至更长时间的心理准备。所以刚起步的时候,我们并不急躁。

虽然我们仿制药是做的化学药和中成药,但是在选择创新药方向时,我们选择的是做生物药领域的抗肿瘤大分子药物方向。这一决策并非偶然,而是基于我过去在生物医药领域的教育和从业背景,以及这么多年做仿制药的经验。一直以来,我对创新药领域始终保持着持续的关注,并非是在决定投身创新药研发时才开始思考方向。

福布斯中国:在美国考察给你的最大的感受或收获是什么?

朱义 :在美国考察期间,我深刻认识到两个重要的问题。首先,真正的创新是稀缺的,无论是哪个行业或领域。即使在美国这样的科技强国,大部分的创新也局限于微创新层面,而突破性创新则如凤毛麟角般难得。然而,美国却拥有丰富的科学家资源,他们在各自的领域内拥有深厚的专业知识和经验,为创新提供了强大的支撑。相比之下,当时在中国,招揽成体系的科学家团队并非易事,这在一定程度上限制了我们在创新药物研发上的进展。

其次,创新具有高风险性,因此需要获得相应的激励。美国的体系,特别是在生物药领域,对于创新药的慷慨支付机制为创新者提供了强大的动力。

与此相对比,中国的消费者和企业在购买产品或服务时往往更倾向于选择价格较低的产品,而不太愿意为专业的服务支付高价。这种消费观念和市场环境在一定程度上限制了创新的价值体现。

福布斯中国:想要在行业中勇立潮头,关键在于发掘并集结那些出类拔萃的人才。你又是如何找到合适百利天恒的人才?

朱义 :在中国有句俗语:“三个臭皮匠顶个诸葛亮”。但在创新上,即便有一万个、一亿个“臭皮匠”,也难抵一个真正的“诸葛亮”。

聚焦,是成功的关键。因为资源有限,我们必须集中力量在一个特定的点上深入钻研,而非试图面面俱到。如果能够在一个点上做到“穿透前沿”,已经是极大的成功。若试图在多个领域同时发力,在有限的钱的约束下,难以聚集在各领域都有突破创新能力的人才,因而往往难以做到在各领域都能真正的深入分析和突破。像我们这样的企业规模,更应该明确方向,例如肿瘤领域。然而,即便是肿瘤领域,其范围也相当广泛。我们选择了更特定的研究方向——抗体类药物,再去根据我们的方向寻找到并吸引那些在该领域具有深厚造诣的眼睛里有光的科学家。

福布斯中国:这次与BMS的合作,除了在资金端给公司带来强有力的支撑之外,还会有一些什么样的协同性或帮助?

朱义 :我们与BMS的合作,不仅仅是为了获得一笔资金,更重要的是与这样的行业巨头共同学习,从而建立起我们成为MNC(大型跨国医药企业)所需的强大基础设施。

在0到1的早期研发方面,我们已经在美国运行了十年,积累了丰富的经验和领先的技术,通过与BMS的合作,我们将进一步巩固和拓展我们的研发优势;在临床开发能力方面,通过与BMS的合作,我们将学习到更多关于临床开发的经验和知识,提升我们的临床开发效率和质量;在商业化方面,通过与BMS的合作,我们将学习到商业化的策略和技巧,了解如何在全球范围内推广和销售我们的产品。这将为我们未来的商业化道路提供宝贵的经验和指导。

能够达成这次合作,背后有两大核心原因。首先,这次合作与BMS的全球发展战略高度契合,这是他们能够对我们产生浓厚兴趣的基础。其次,BMS提出的交易金额和交易结构均符合我们的期望,使得双方能够顺利达成合作。在签字之前,我们向BMS展示了800多名患者的数据,这是ADC历史交易中单个项目所提供的最大数据集。

这里我想强调的是,这么大的样本量,是因为我们探索了十几种肿瘤累积的结果,通过不断在新的适应症中的探索,进一步验证了分子的有效性,并有效的识别和管理药物安全性,从而为药物的未来开发更多的去除了风险。

福布斯中国:“出海”除了license-out ,还有其他选择吗?

朱义 :假若我们是BMS那样的行业巨头,其实无需选择license-out,完全可以自主完成。然而,遗憾的是,目前中国的大部分企业尚未达到这一水平。中国的企业可以根据两个维度划分为四个象限:一是产品创新性的全球竞争力,二是团队运营的全球竞争力。

第一象限的企业其产品创新性的竞争力仅限于国内市场,团队运营能力也主要集中在国内;第二象限的企业有能力引进国外的产品到中国市场,这些产品可能在全球范围内具有竞争力,但团队运营能力仅在国市场,即license-in模式的企业;第三象限的企业为license-out模式的企业,其产品进入到了国际市场,但团队出不去,运营能力仍局限在国内;像百利天恒这样,既拥有国际竞争力的产品,又具备全球视野和运营能力的团队,属于第四象限。对于有志于成为全球性公司的企业来说,未来的道路在于不断提升自身实力,当达到全球领先水平时,或许就不再需要license-out,而是像BMS那样进行全球性的license-in,展现出真正的全球竞争力。

福布斯中国:最后,你怎么看财富这件事情?

朱义 :前段时间,我们员工告诉我,有媒体报导我是科创板的“首富”。我听到后还是很高兴的,也很自豪,因为我觉得它在说明一件事情:我们是真正致力于创新,也是真正的在创造财富。当然我知道这个“财富”实际上是口头表扬,因为是都变不了现的,但是它确实是肯定了你的付出。

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