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24种中性粒细胞趋化因子的4个作用

作者:医脉通风湿汇
24种中性粒细胞趋化因子的4个作用

趋化因子及其受体在中性粒细胞的生命周期中起着多重且不重叠的作用。人脾脏和外周血中的中性粒细胞特征性表达CXCL12和CXCL13,同时,还产生多种其他趋化因子。

趋化因子 小鼠
CCL2 + +
CCL3 + +
CCL4 + +
CCL5 +
CCL17 + +
CCL18 +
CCL19 +
CCL20 + +
CCL21 +
CXCL1 + +
CXCL2 + +
CXCL3 +
CXCL5 +
CXCL6 +
CXCL8 +
CXCL9 + +
CXCL10 + +
CXCL11 +
MIP2 +

中性粒细胞表达高水平的CXC趋化因子受体CXCR1和CXCR2,前者可结合七种不同的趋化因子,包括CXCL1-3和5-8。hCXCR1与CXCR2非常相似,但后者仅结合CXCL6和CXCL8。

趋化因子对中性粒细胞的作用

影响中性粒细胞生成

24种中性粒细胞趋化因子的4个作用

Front. Immunol.

在中性粒细胞的生命周期中:

CC型趋化因子和CCR1/CCR2结合以调节中性粒细胞前体细胞增殖。

CXCL12-CXCR4轴负责调节中性粒细胞从骨髓释放和定向迁移的过程。

来自未成熟的骨髓中性粒细胞的未成熟中性粒细胞和衰老的中性粒细胞,它们上调CXCR4的表达,并沿着CXCL12的梯度回到骨髓或其他组织中清除。

CXCR4还可以将衰老的中性粒细胞驱动到肺、脾和肝脏中。

具有APC功能的中性粒细胞通过CCR7-CCL19/21或CXCL12-CXCR4轴迁移到LNS,促血管生成的中性粒细胞表达高水平的CXCR4,使其迁移到缺氧区。

在过敏性炎症小鼠模型中,外源性过敏源攻击会诱导中性粒细胞通过CXCR2和TLR4依赖的途径募集到气道中。

中性粒细胞分化也受到非典型趋化因子受体的影响,例如由BM有核红细胞表达的ACKR1和由造血祖细胞表达的ACKR2控制。

决定中性粒细胞亚群的多样性

目前有猜想认为,在稳态条件下,异质性可能主要由循环中性粒细胞的衰老过程引起。

CXCL2产生的转录因子Bmal1的昼夜节律表达能够和肠道微生物一起调节中性粒细胞在数量、形态和表型上昼夜节律性的振荡。反过来,CXCL2作用于CXCR2会诱导中性粒细胞衰老。

小鼠中衰老的中性粒细胞高表达CXCR4。CXCR4上调似乎不仅参与引导中性粒细胞返回BM的逆向迁移,还参与它们在骨髓组织内的迁移,以便更有效地被巨噬细胞吞噬。

调节中性粒细胞效应功能

炎症条件下,中性粒细胞会完全改变其趋化因子受体库,下调CXCR2水平并上调炎症性的CCR1、CCR2和CCR5。

作用于中性粒细胞的趋化因子也可以直接和间接地调节血管生成。CXCL1诱导中性粒细胞产生VEGF-A,具有类似衰老特征的CXCR4+ 中性粒细胞则可被募集到产生CXCL12的缺氧区域,通过释放MMP9来促进血管生成。

CXCL8-CXCR2轴对循环中性粒细胞产生ROS具有调节作用。事实上,它通过诱导CD62L的脱落,以自分泌的方式限制了中性粒细胞的滚动能力。

CCR2可介导类风湿性关节炎患者血液中的中性粒细胞分泌的高水平的ROS和细胞因子迁移。

表达CCR7和CXCR4的活化的中性粒细胞亚群可以迁移到淋巴结并充当抗原提呈细胞。

CXCL17则通过促进中性粒细胞募集到损伤部位,在早期促炎反应中起重要作用。缺失CXCL17会导致小鼠CXCL1、CXCR2和IL-6水平失调。

介导中性粒细胞和其他免疫细胞串扰

ELR+CXC和炎性CC趋化因子放大先天免疫细胞募集。中性粒细胞还可以促进产生Th1趋化因子CXCL9、10和11以及B细胞吸引趋化因子CXCL13的淋巴细胞的募集。

24种中性粒细胞趋化因子的4个作用

Inflammation

CCL2/3/19/20:募集的中性粒细胞主要通过分泌趋化因子(如CCL2、CCL3、CCL1和CCL20)促进炎症部位的单核细胞内流。

在实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型中,浸润的中性粒细胞分泌CCL2和CCL20以募集Th17淋巴细胞,从而激活中性粒细胞产生细胞因子和ROS,并上调MHC-II和脱颗粒。人中性粒细胞和Th17细胞之间的趋化因子依赖性相互串扰将加速发病机制。

在肿瘤中,N2极化的中性粒细胞表达更多的CCL2和CCL5,并具有抑制效应T细胞的能力。

CCL13:中性粒细胞可以通过乳铁蛋白、α防御素和CCL3的产生和直接的细胞相互作用来募集DC并促进后期成熟。

CCL17:在癌症小鼠模型中,TAN主要通过CCL17具有化学引诱Treg细胞的能力。同时,Treg细胞可以释放CXCL8(IL-8)来募集中性粒细胞。

CCL21:TME中高水平的CCL21抑制中性粒细胞的免疫抑制极化,从而影响免疫治疗效果。CCL21在对ICI疗法有反应的患者中上调,因此可作为预测性生物标志物。

CXCL12:负责引导激活的CD8+ 效应T细胞到达感染部位。

参考文献:1.Yang, F., Feng, C., Zhang, X. et al. The Diverse Biological Functions of Neutrophils, Beyond the Defense Against Infections. Inflammation 40, 311–323 (2017). https://doi.org/10.1007/s10753-016-0458-42.Capucetti A, Albano F and Bonecchi R (2020) Multiple Roles for Chemokines in Neutrophil Biology. Front. Immunol. 11:1259. doi: 10.3389/fimmu.2020.012593.Lowry E, Chellappa RC, Penaranda B, Sawant KV, Wakamiya M, Garofalo RP, Rajarathnam K. Cxcl17 is a proinflammatory chemokine and promotes neutrophil trafficking. J Leukoc Biol. 2024 Jan 31:qiae028. doi: 10.1093/jleuko/qiae028. 4.Xu W, Weng J, Xu M, Zhou Q, Liu S, Hu Z, Ren N, Zhou C, Shen Y. Chemokine CCL21 determines immunotherapy response in hepatocellular carcinoma by affecting neutrophil polarization. Cancer Immunol Immunother. 2024 Feb 17;73(3):56. doi: 10.1007/s00262-024-03650-4.

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