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中国研究荣登Nature子刊！
撰文 | 张榕莘
近年来，免疫治疗作为晚期鳞状非小细胞肺癌（sq-NSCLC）的标准一线治疗方法，为患者带来临床获益。然而，关于免疫治疗的最佳模式尚待进一步探索：既往研究表明，单药治疗或双重免疫疗法（无化疗）的早期疗效欠佳，而标准化疗（4-6周期）联合免疫治疗虽然能够带来生存获益，但其安全性问题尚待解决。
那么，对于化疗联合免疫治疗，缩短化疗疗程能否在保证高效的同时，实现更优的安全性？近期，Nature Communications发表了一项关于信迪利单抗联合短疗程化疗一线治疗sq-NSCLC的Ⅱ期临床研究，有望为sq-NSCLC免疫联合化疗提供新的治疗模式。本期“研究者说”特邀请到论文的通讯作者王慧娟教授、研究参与专家姬颖华教授和第一作者张米娜医生，就最新研究成果进行深入探讨。
化疗减量不减效，中位PFS达11.4个月！
“sq-NSCLC的治疗方案的选择需要完成从化疗时代向免疫治疗时代的过渡”，王慧娟教授介绍道，“在化疗时代，sq-NSCLC的治疗往往基于4周期-6周期的标准化疗方案，而在免疫治疗时代，尽管免疫治疗与化疗具有协同作用，但高强度的化疗会杀伤免疫细胞，影响患者机体的免疫功能，因此，团队对免疫联合短疗程化疗方案的疗效和安全性进行了探索。”
研究纳入了48例来自河南省内6家临床中心的sq-NSCLC患者，接受短疗程化疗[白蛋白紫杉醇（260mg /m2）+卡铂（AUC=5），静脉输注，每3周1次，2个周期]联合信迪利单抗（100 mg/10ml，200mg）治疗，随后接受信迪利单抗维持治疗。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、反应持续时间（DoR）、总生存期（OS）和安全性。
疗效结果
中位随访时间为24.2个月时，研究达到了主要终点，中位PFS为11.4个月（95%CI，6.7个月-18.1个月），预计的12个月PFS率和24个月PFS率分别为42.9%（95%CI，27.9%-57.1%）和25.1%（95%CI，11.7%-40.9%）。
在次要终点方面，ORR为70.5%（95% CI，54.8%-83.2%），全部为部分缓解（PR）；DCR为93.2%（95% CI，81.3%-98.6%）；中位DoR为13.6个月（95% CI，7.0个月-NE）；中位OS为27.2个月（95%CI，20.2个月-NE），12个月OS率和24个月OS率分别为79.1%（95%CI，63.6%-88.5%）和53.3%（95%CI，35.5%-68.2%）。
王慧娟教授谈道，以使用标准剂量化疗（4周期-6个周期）联合免疫治疗的既往研究作为参考（KEYNOTE-407、IMpower131、Camel-sq、RATIONALE-307），中位PFS为6.3个月-8.5个月，ORR为49.7%-72.5%，这揭示了短疗程化疗联合免疫治疗与标准化疗的疗效相当，能够在早期改善免疫反应，带来良好的临床获益。
安全性结果
在安全性方面，治疗相关不良事件（TRAE）发生率为91.3%，其中，最常见的TRAE包括贫血（32.6%）、α-羟基丁酸脱氢酶升高（28.3%）和谷丙转氨酶升高（26.1%）。≥3级TRAE发生率为10.9%，包括白细胞计数减少、免疫相关性肺炎和皮疹等。2例（4.3%）患者因TRAE中断治疗，未报告TRAE所致的死亡。
王慧娟教授对此补充道，“目前应用免疫联合标准化疗（4-6个周期）的Ⅲ期临床研究的≥3级TRAE发生率为30%左右，相比之下，此研究的安全性数据更优。”
探索性分析
研究进一步探索了免疫治疗联合化疗的优势人群，并对生物标志物、血浆ctDNA的变化和清除进行了相关分析，结果显示：
第一：与PDL-1 TPS＜1%、PDL-1 TPS≥50%亚组相比，PDL-1 TPS=1%-49%的人群的DoR显著更长。姬颖华教授对此表示，“该结果表明，免疫联合化疗和免疫单药治疗的获益人群并不完全一致，免疫单药治疗在PDL-1 TPS≥50%的患者中疗效更优，然而免疫联合短疗程化疗与患者PDL-1表达水平并不成完全正相关。”
第二：与野生型患者相比，BRCA2、BRINP3、FBXW7、KIT和RB1基因突变的患者中位PFS更短（22.1个月vs5.4个月；HR=8.8，95%CI：2.4–32.0；P<0.001）。这提示对于携带这些突变基因的患者，免疫联合化疗获益的可能性较小，未来还需要进一步探索针对该类患者的治疗模式。
第三：ctDNA清除率具有预测价值。与ctDNA未清除的患者相比，在第1周期或第2周期ctDNA达到清除状态的患者的疗效结果更优。张米娜医生对此补充道，“这些结果将为临床工作者判断患者在治疗过程中的疗效和耐药情况提供及时的评估和预警，有助于患者的个体化诊疗。”
两大亮点，打造适合中国肺癌群体的适应性治疗方案
该研究在预设的期中分析中达到了主要终点，且安全性可控，为sq-NSCLC的基于短疗程化疗的治疗方案提供了新的医学证据。除此之外，该研究还具有以下两大亮点内容：
研究人群“中国特定”，治疗方案“量身定做”
研究人群大多为老年（≥65岁的患者占58.7%）、男性（97.8%）、抽烟群体（80.4%），符合中国肺鳞癌患者群体的主要特征。
姬颖华教授表示，基于此基线特征，研究巧妙设计了化疗方案，一是选择目前临床疗效优良的白蛋白紫杉醇联合卡铂，二是缩短疗程，在启动免疫释放作用、不抑制免疫原性的同时，增强免疫治疗的抗肿瘤活性，并使不良事件发生风险最小化。
2024年肺癌高峰论坛的主题为适应性治疗，即在现有标准治疗方案的基础上，基于患者临床特征对其进行“加法”或“减法”，使治疗个体化。王慧娟教授认为这项研究恰恰是对此次会议主题的响应，打破了肺鳞癌固化的治疗模式，“在免疫联合化疗的早期，化疗具有协同增效的作用，然而，度过这个时期之后，其协同作用不明显，且患者耐受性不佳，在临床很多患者到第3周期-4个周期化疗需要减量，因此，这项研究便是在为患者做‘减法’，通过减少化疗剂量的方式，有望节约经济成本，同时减少毒性。”
医患默契配合、总中心与分中心共同把控，助力患者管理精细化
“面对临床上的种种情况，医生除了需要有专业的判断能力之外，还需要与承受压力的患者进行充分的沟通，医患之间互相配合和信任，是保障精准化治疗的前提。”张米娜医生以免疫治疗假性进展患者为例进行阐述：该患者在早期病情稳定，但在接受治疗3个月-4个月后，肿瘤迅速增大（不到20%）但密度较低，在结合血清肿瘤标志物和影像学表现后，团队判断是免疫治疗过程中的假性进展，在与患者深入沟通、缓解其心理压力后，继续应用原方案，最后患者肿瘤缩小，证明该治疗决策是正确的。
除了医患之间的配合，患者管理精细化与总中心和分中心的共同把控也密不可分。尽管ITT研究面临经费、工作人员较为紧缺等问题，但此项研究的患者脱落率不到8%，完成度较高，王慧娟教授表示，“分中心除了患者入组，当患者因个人原因无法来到主中心的时候，分中心则在患者转换治疗过程中发挥重要作用，保证每一个入组的患者尽量不脱组，这也展现了每个研究者的热情和情怀。”
挑战重重，未来sq-NSCLC治疗领域仍需更多探索
基于此项Ⅱ期研究的积极成果，王慧娟教授对Ⅲ期研究的设计提出了自己的设想：首先，考虑到双抗在肺癌领域的优良疗效，双抗联合化疗是否可以考虑短疗程模式？其次，在适应性研究的探索的方面，根据患者ctDNA动态变化调整其治疗方案是否可行？“这项Ⅱ期研究仅仅证明了做减法是可行的，如何把这个减法做得更好，未来还需要研究者们开启更多的创新性临床研究，以不断完善、丰富临床实践。”
此外，对于晚期sq-NSCLC的治疗领域，王慧娟教授和姬颖华教授共同提出了一系列尚待解决的问题和难点：在未来，如何筛选对免疫联合化疗具有原发性耐药的鳞癌患者并进一步深挖其生物标志物？对于获得性耐药的鳞癌患者，如何做到提前预测？如何建立明确的肺癌分型模式、或利用类器官预测临床疗效，从而进行精准治疗？这些均需要具有更大样本量、更多资源投入、更完善的试验设计的高质量临床研究，以进一步给出答案。
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专家简介
审核专家：王慧娟教授，姬颖华教授，张米娜医生
责任编辑：Sheep
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