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中國研究榮登Nature子刊！
撰文 | 張榕莘
近年來，免疫治療作為晚期鱗狀非小細胞肺癌（sq-NSCLC）的标準一線治療方法，為患者帶來臨床獲益。然而，關于免疫治療的最佳模式尚待進一步探索：既往研究表明，單藥治療或雙重免疫療法（無化療）的早期療效欠佳，而标準化療（4-6周期）聯合免疫治療雖然能夠帶來生存獲益，但其安全性問題尚待解決。
那麼，對于化療聯合免疫治療，縮短化療療程能否在保證高效的同時，實作更優的安全性？近期，Nature Communications發表了一項關于信迪利單抗聯合短療程化療一線治療sq-NSCLC的Ⅱ期臨床研究，有望為sq-NSCLC免疫聯合化療提供新的治療模式。本期“研究者說”特邀請到論文的通訊作者王慧娟教授、研究參與專家姬穎華教授和第一作者張米娜醫生，就最新研究成果進行深入探讨。
化療減量不減效，中位PFS達11.4個月！
“sq-NSCLC的治療方案的選擇需要完成從化療時代向免疫治療時代的過渡”，王慧娟教授介紹道，“在化療時代，sq-NSCLC的治療往往基于4周期-6周期的标準化療方案，而在免疫治療時代，盡管免疫治療與化療具有協同作用，但高強度的化療會殺傷免疫細胞，影響患者機體的免疫功能，是以，團隊對免疫聯合短療程化療方案的療效和安全性進行了探索。”
研究納入了48例來自河南省内6家臨床中心的sq-NSCLC患者，接受短療程化療[白蛋白紫杉醇（260mg /m2）+卡鉑（AUC=5），靜脈輸注，每3周1次，2個周期]聯合信迪利單抗（100 mg/10ml，200mg）治療，随後接受信迪利單抗維持治療。主要終點為無進展生存期（PFS），次要終點包括客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、反應持續時間（DoR）、總生存期（OS）和安全性。
療效結果
中位随訪時間為24.2個月時，研究達到了主要終點，中位PFS為11.4個月（95%CI，6.7個月-18.1個月），預計的12個月PFS率和24個月PFS率分别為42.9%（95%CI，27.9%-57.1%）和25.1%（95%CI，11.7%-40.9%）。
在次要終點方面，ORR為70.5%（95% CI，54.8%-83.2%），全部為部分緩解（PR）；DCR為93.2%（95% CI，81.3%-98.6%）；中位DoR為13.6個月（95% CI，7.0個月-NE）；中位OS為27.2個月（95%CI，20.2個月-NE），12個月OS率和24個月OS率分别為79.1%（95%CI，63.6%-88.5%）和53.3%（95%CI，35.5%-68.2%）。
王慧娟教授談道，以使用标準劑量化療（4周期-6個周期）聯合免疫治療的既往研究作為參考（KEYNOTE-407、IMpower131、Camel-sq、RATIONALE-307），中位PFS為6.3個月-8.5個月，ORR為49.7%-72.5%，這揭示了短療程化療聯合免疫治療與标準化療的療效相當，能夠在早期改善免疫反應，帶來良好的臨床獲益。
安全性結果
在安全性方面，治療相關不良事件（TRAE）發生率為91.3%，其中，最常見的TRAE包括貧血（32.6%）、α-羟基丁酸脫氫酶升高（28.3%）和谷丙轉氨酶升高（26.1%）。≥3級TRAE發生率為10.9%，包括白細胞計數減少、免疫相關性肺炎和皮疹等。2例（4.3%）患者因TRAE中斷治療，未報告TRAE所緻的死亡。
王慧娟教授對此補充道，“目前應用免疫聯合标準化療（4-6個周期）的Ⅲ期臨床研究的≥3級TRAE發生率為30%左右，相比之下，此研究的安全性資料更優。”
探索性分析
研究進一步探索了免疫治療聯合化療的優勢人群，并對生物标志物、血漿ctDNA的變化和清除進行了相關分析，結果顯示：
第一：與PDL-1 TPS＜1%、PDL-1 TPS≥50%亞組相比，PDL-1 TPS=1%-49%的人群的DoR顯著更長。姬穎華教授對此表示，“該結果表明，免疫聯合化療和免疫單藥治療的獲益人群并不完全一緻，免疫單藥治療在PDL-1 TPS≥50%的患者中療效更優，然而免疫聯合短療程化療與患者PDL-1表達水準并不成完全正相關。”
第二：與野生型患者相比，BRCA2、BRINP3、FBXW7、KIT和RB1基因突變的患者中位PFS更短（22.1個月vs5.4個月；HR=8.8，95%CI：2.4–32.0；P<0.001）。這提示對于攜帶這些突變基因的患者，免疫聯合化療獲益的可能性較小，未來還需要進一步探索針對該類患者的治療模式。
第三：ctDNA清除率具有預測價值。與ctDNA未清除的患者相比，在第1周期或第2周期ctDNA達到清除狀态的患者的療效結果更優。張米娜醫生對此補充道，“這些結果将為臨床工作者判斷患者在治療過程中的療效和耐藥情況提供及時的評估和預警，有助于患者的個體化診療。”
兩大亮點，打造适合中國肺癌群體的适應性治療方案
該研究在預設的期中分析中達到了主要終點，且安全性可控，為sq-NSCLC的基于短療程化療的治療方案提供了新的醫學證據。除此之外，該研究還具有以下兩大亮點内容：
研究人群“中國特定”，治療方案“量身定做”
研究人群大多為老年（≥65歲的患者占58.7%）、男性（97.8%）、抽煙群體（80.4%），符合中國肺鱗癌患者群體的主要特征。
姬穎華教授表示，基于此基線特征，研究巧妙設計了化療方案，一是選擇目前臨床療效優良的白蛋白紫杉醇聯合卡鉑，二是縮短療程，在啟動免疫釋放作用、不抑制免疫原性的同時，增強免疫治療的抗惡性良性腫瘤活性，并使不良事件發生風險最小化。
2024年肺癌高峰論壇的主題為适應性治療，即在現有标準治療方案的基礎上，基于患者臨床特征對其進行“加法”或“減法”，使治療個體化。王慧娟教授認為這項研究恰恰是對此次會議主題的響應，打破了肺鱗癌固化的治療模式，“在免疫聯合化療的早期，化療具有協同增效的作用，然而，度過這個時期之後，其協同作用不明顯，且患者耐受性不佳，在臨床很多患者到第3周期-4個周期化療需要減量，是以，這項研究便是在為患者做‘減法’，通過減少化療劑量的方式，有望節約經濟成本，同時減少毒性。”
醫患默契配合、總中心與分中心共同把控，助力患者管理精細化
“面對臨床上的種種情況，醫生除了需要有專業的判斷能力之外，還需要與承受壓力的患者進行充分的溝通，醫患之間互相配合和信任，是保障精準化治療的前提。”張米娜醫生以免疫治療假性進展患者為例進行闡述：該患者在早期病情穩定，但在接受治療3個月-4個月後，惡性良性腫瘤迅速增大（不到20%）但密度較低，在結合血清惡性良性腫瘤标志物和影像學表現後，團隊判斷是免疫治療過程中的假性進展，在與患者深入溝通、緩解其心理壓力後，繼續應用原方案，最後患者惡性良性腫瘤縮小，證明該治療決策是正确的。
除了醫患之間的配合，患者管理精細化與總中心和分中心的共同把控也密不可分。盡管ITT研究面臨經費、從業人員較為緊缺等問題，但此項研究的患者脫落率不到8%，完成度較高，王慧娟教授表示，“分中心除了患者入組，當患者因個人原因無法來到主中心的時候，分中心則在患者轉換治療過程中發揮重要作用，保證每一個入組的患者盡量不脫組，這也展現了每個研究者的熱情和情懷。”
挑戰重重，未來sq-NSCLC治療領域仍需更多探索
基于此項Ⅱ期研究的積極成果，王慧娟教授對Ⅲ期研究的設計提出了自己的設想：首先，考慮到雙抗在肺癌領域的優良療效，雙抗聯合化療是否可以考慮短療程模式？其次，在适應性研究的探索的方面，根據患者ctDNA動态變化調整其治療方案是否可行？“這項Ⅱ期研究僅僅證明了做減法是可行的，如何把這個減法做得更好，未來還需要研究者們開啟更多的創新性臨床研究，以不斷完善、豐富臨床實踐。”
此外，對于晚期sq-NSCLC的治療領域，王慧娟教授和姬穎華教授共同提出了一系列尚待解決的問題和難點：在未來，如何篩選對免疫聯合化療具有原發性耐藥的鱗癌患者并進一步深挖其生物标志物？對于獲得性耐藥的鱗癌患者，如何做到提前預測？如何建立明确的肺癌分型模式、或利用類器官預測臨床療效，進而進行精準治療？這些均需要具有更大樣本量、更多資源投入、更完善的試驗設計的高品質臨床研究，以進一步給出答案。
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專家簡介
稽核專家：王慧娟教授，姬穎華教授，張米娜醫生
責任編輯：Sheep
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