郝文哲1，陈东1，卢宁宁2，韩苏军1，司占南1，杨飞亚1，李文卓1，宋刚1，邢念增1（1. 国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院 泌尿外科，北京 100021；2. 国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院 放疗科，北京 100021）
通信作者：宋刚，邢念增
E-mail:[email protected]
邢念增 教授
主任医师，教授，博士/博士后导师，现任国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院副院长、全国人大代表、中国医师协会泌尿外科医师分会会长。承担科技部重点项目、国自然、医科院创新工程等国家/省部级课题20项，在Adv Mater、Nat Commun、Cancer Commun、APSB等杂志发表论文370余篇，其中SCI论文120余篇，出版专著18部，创办UroPrecision学术期刊，牵头制定国家标准、诊疗规范、行业指南及专家共识等10余项。获省部级科技进步奖12项。获“吴杨医学药学奖”、世界华人泌尿外科学会首届创新贡献奖等奖励。获“百千万人才工程”国家级人才、国家及国家卫健委“有突出贡献中青年专家”、北京市科技领军人才等荣誉称号。
宋刚
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科副教授、副主任医师、硕士研究生导师，兼任廊坊院区泌尿外科副主任。专业为泌尿男生殖系统肿瘤精准诊断与机器人/腹腔镜治疗。现任UroPrecision杂志执行主编，中国医师协会泌尿外科医师分会青年委员学组秘书，北京医学会泌尿外科学分会青年委员会委员，北京市抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤分会青年委员会委员。主编《前列腺精准诊断与治疗》《膀胱癌精准诊断与治疗》。获北京市科学技术奖科学技术进步奖一等奖（第一完成人），获发明专利1项，实用新型专利4项，承担国家重点研发计划课题1项。
卢宁宁
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院放疗科副主任医师，擅长泌尿系统肿瘤的放射治疗；精通磁共振加速器、大分割放疗等新技术。加拿大玛格丽特公主癌症中心clinical fellow工作一年。
韩苏军
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科教授、副主任医师，中国医师协会泌尿外科分会青年委员会副主任委员，国家肿瘤质量控制中心前列腺癌质量控制专家委员会委员，全国卫生健康技术推广传承应用项目泌尿外科专业委员会委员，北京抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会青年委员兼秘书。北京肿瘤学会委员，北京肿瘤学会泌尿肿瘤专业委员会委员兼秘书.
陈东
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科，首都医科大学-美国罗彻斯特大学联合培养医学博士，师从泌尿外科知名专家邢念增教授。目前担任中国医师协会泌尿外科医师分会前列腺癌协作组秘书、北京癌症防治学会泌尿肿瘤青委会委员。主持国家自然科学基金青年项目1项，入选北京市科学技术协会青年人才托举工程。第一/共同第一作者JECCR、CANCER LETT等SCI论文10余篇，担任iMeta、 Phenomics等SCI期刊青年编委，同时担任Cell Death & Disease、Journal of Endourology、Cancer MedICIsne等10余本SCI期刊审稿人。
杨飞亚
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科副主任医师，医学博士，师从邢念增教授，2018年北京市优秀人才。擅长泌尿系肿瘤综合诊治，尤其机器人、腹腔镜等微创手术，包括疑难、复发肿瘤切除。担任北京肿瘤学会泌尿肿瘤专委会秘书等，主持或参加希望马拉松、国家重点研发计划、国自然、北京市首发等科研项目。目前共发表文章70多篇，其中SCI收录40多篇。参编著作9部。获教育部、北京市科技进步奖等多项。
司占南
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科主治医师，2014-2022年于河北医科大学就读本科及研究生。2020及2022年获得校级一等奖学金。2021年5月获得河北省“省级优秀学生干部”称号。2021年获得国家奖学金。
郝文哲
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科硕士研究生。2020年获得校级“三好学生”称号。2020及2022年获得校级科研专项奖学金。
李文卓
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科硕士研究生。
【摘要】前列腺癌（prostate cancer，PC）是男性泌尿生殖系统中最常见的恶性肿瘤，在全球男性所有恶性肿瘤中发病率居第2位。虽然中国PC的发病率低于欧美国家，但随着人口老龄化、饮食习惯的改变和诊断技术的提高，PC的发病率和病死率呈逐年上升趋势。目前诊断方面，PC靶向穿刺、人工智能肿瘤评估及疗效预测是重要方向；治疗方面，Hood技术、机器人辅助下单孔根治性PC切除术及放射引导手术改善了患者预后；内分泌治疗在不同分层的患者中显示出良好临床获益；免疫治疗为PC治疗提供了新思路；磁共振等放射治疗新技术在PC的治疗方面得到越来越多的运用。但仍亟待探索新的诊断和治疗方式。本文将回顾2023年度PC的诊断和治疗方面进展，旨在为PC的临床治疗决策提供更多选择。
【关键词】前列腺癌；手术治疗；内分泌治疗；靶向治疗；免疫治疗；放射治疗
前列腺癌（prostate cancer，PC）是全球男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，其发病率在美国男性癌症患者中居首位，大陆近年来PC发病率及死亡率均呈明显上升趋势，发病率位居男性癌症第6位，死亡率位居男性癌症第8位。诊断方面，随着相关前列腺靶向穿刺专家共识的发布，进一步推动了靶向穿刺在诊断PC方面的应用，且利用人工智能进行肿瘤的评估及疗效的预测也成为未来研究的重要方向之一。治疗方面，Hood技术、机器人辅助下单孔根治性前列腺切除术及放射引导手术大幅改善了患者的预后、提高了患者的生活质量。内分泌治疗中的三联强化治疗方案，以及与多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂或放射性核素的联合治疗在不同分层的患者中显示出良好的临床获益。新型雄激素受体抑制剂的研发及177Lu-PSMA-617的临床研究促进了PC靶向治疗的发展。免疫治疗中程序性细胞死亡蛋白1联合先天免疫激活剂BXCL701，以及前列腺干细胞抗原靶向4-1BB共刺激的嵌合抗原受体T淋巴细胞免疫疗法两项临床研究的初期成功，为PC的免疫治疗提供了新的思路。国家癌症中心团队开展的磁共振加速器基础上的自适应大分割放射治疗新技术在PC的治疗方面得到越来越多的运用，立体定向放射治疗则成为局限性PC手术之外的优先选项。基于此，本文主要从诊断、手术治疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗、放射治疗（简称放疗）、基础研究7个方面对2023年度PC诊断及局限期PC、激素敏感性PC(hormone-sensitive prostate cancer，HSPC)、去势抵抗性PC(castration-resistant prostate cancer，CRPC)治疗进展进行回顾与总结。
1、PC诊断
1.1 PC的临床诊断
PC发生、发展初期并无特殊临床症状或与良性前列腺增生症状相似，大部分PC患者由前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）筛查被发现，少部分由直肠指诊（digital rectal examination，DRE）或前列腺增生电切手术被发现。目前，PC确诊的金标准是前列腺穿刺活检病理。
1.2 直肠指诊
PC通常起源于前列腺外周带，18%～21%的PC因单纯DRE检查异常而被发现。前列腺指诊阳性率较低，应配合PSA检查。
1.3 PC肿瘤标志物
1.3.1 PSA 导致PSA升高的因素较多，包括前列腺增生、前列腺炎、PC、射精、导尿、膀胱镜操作、DRE和前列腺穿刺等。总PSA正常值为0～4ng/ml，当PSA介于4～10ng/ml时中国男性PC发生可能性约为25%；当PSA＞10ng/ml时需要进一步行前列腺穿刺明确诊断。使用PSA对年龄在55～69岁之间的男性进行基于人群的筛查已经得到了认可。
1.3.2 游离PSA （free PSA，fPSA）PSA＜10ng/ml的患者中，较低的fPSA与总PSA的比率（%fPSA）与PC的风险增加有关。目前尚未建立统一的%fPSA阈值，不同的研究使用14%～28%的阈值可以避免20%～65%的首次活检。相比PC抗原，在第2、3次重复活检中，3% fPSA是更好地预测阳性活检的指标，但在第1次重复活检中则不同。
1.4 经直肠前列腺超声（transrectal ultras-ound ，TRUS）
TRUS对PC诊断特异度较低，PC典型的TRUS表现为位于外周带的低回声结节，经直肠超声造影技术可较好地显示前列腺组织中的微血管系统，提高PC诊断的敏感度及特异度。
1.5 磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）
MRI可提供T分期，并可提供有关保留神经和广泛切除潜在的前列腺外延伸区的外科技术。前列腺多参数MRI(multiparametric MRI，mpMRI)已成为临床怀疑PC但未接受过活检患者初步评估的必选项目。前列腺影像报告和数据系统2.1版是前列腺MRI采集和报告的联合倡议和框架，旨在标准化跨中心的技术和解释。通过将先进的mpMRI方法整合到PC的诊断过程中，可以解决目前使用基于血清PSA水平的筛查所面临的挑战，例如：假阳性率增加、无法通过随机活检检测出具有临床意义的PC、PC的多灶性和分子异质性等。诊断PC的标准方法是TRUS引导的系统前列腺活检，但其存在抽样误差，常无法检测出具有临床意义的PC。mpMRI不仅提高了对有临床意义PC（clinically significant prostate cancer，csPC）的检测，而且由于其高度的阴性预测价值，还有助于减少不必要的活检。此外，非笛卡尔图像采集和压缩传感技术使MRI采集速度更快，可用于动态对比增强MRI（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）等定量MRI方法。随着活检前mpMRI在PC评估中的作用日益受到重视，人们对能够提高PC分级、检测csPC以及活检指导的创新MRI方法的需求越来越大。为了满足这些需求，除了常规的T1加权、T2加权、DCE-MRI、弥散磁共振成像和磁共振波谱外，还发展了几种新的MRI方法，如限制谱成像、血管成像、细胞外和肿瘤细胞计数的受限扩散方法、混合多维MRI、管腔水成像和MRI指纹图谱，以更好地描述疾病的特征。
1.6 核素骨显像
骨骼是PC最常见的远处转移部位，全身核素骨扫描是临床评价骨转移最常用的方法，可比常规X线平片提早3～6个月发现骨转移灶，骨扫描的阳性率受患者PSA水平、临床分期及肿瘤国际泌尿外科病理学会分组等因素的影响。对于骨扫描无法诊断的可疑骨病灶，应结合临床因素及其他影像学检查。
1.7 正电子发射断层成像/计算机断层成像（positron emission tomogt-
aphy/compyted tomography，PET/CT）
前列腺特异性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）是一种膜糖蛋白，在PC细胞上的表达是正常前列腺的100～1000倍。PSMA PET/CT较mpMRI具有更高的敏感度和更好的阳性预测值和阴性预测值。对于中高危原发PC的检测，其也同样具有特异度。在患者患有盆腔淋巴结或远处转移性时，PSMA PET/CT的准确度为92%，比传统成像的65%高27%。研究发现，与PSMA PET/CT相比，常规成像的敏感度(38%∶85%)和特异度较低(91%∶98%)。
1.8 前列腺穿刺活检
前列腺穿刺活检是诊断PC的金标准。前列腺穿刺适应证：①直肠指检发现前列腺可疑结节，任何PSA值；②TRUS或MRI发现可疑病灶，任何PSA值；③PSA＞10ng/ml，任何fPSA和PSA密度（PSA density，PSAD）值；④PSA 4～10ng/ml，异常f/t PSA值和（或） PSAD值。超声引导下前列腺穿刺活检是标准的穿刺方式，主要为超声引导下经直肠穿刺活检、超声引导下经会阴穿刺活检。二者对PC检出率相当，后者对csPC检出率更高；前者对于前列腺前、尖部肿瘤检出率低，感染并发症发生率高；而后者提高了前列腺前、尖部肿瘤检出率，并发症发生率低。因此，在临床诊疗中更建议常规应用超声引导下经会阴穿刺活检检查。
mpMRI直接引导下前列腺靶向穿刺活检，是直接在mpMRI成像指导下获取组织样本，能够实时准确定位并检出微小病灶；可经直肠直接引导和经会阴直接引导进行穿刺，具有漏诊率低的优势（6%～10%）。前列腺靶向穿刺活检（targeted biopsy，TB）比传统的系统活检（systematic biopsy，SB）具有更高的csPC的诊断率。围绕目前有争议的前列腺TB适应证和治疗策略，国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院邀请了国内知名的PC领域泌尿外科专家和影像科专家，召开了“潘家园共识大会”。专家们聚焦讨论了10个重点领域问题：影像学选择、TB适应证、经会阴和经直肠穿刺活检、TB途径、TB与SB对比、TB技术、每个病灶TB穿刺针数、SB穿刺针数、自由臂TB和未来的TB对前列腺疾病诊断。来自中国的25名泌尿外科医生和2名放射科医生组成的专家小组，根据临床实践的经验和最新的研究结果对14个预先确定的问题进行了匿名投票。共识的意见有助于临床医生在指导原则有限的情况下确定活检时机和策略。共识大会还对前列腺疾病诊断技术的未来发展进行了讨论，包括TB和SB联合疗法、TB技术、活检穿刺针数、自由臂TB和PSMA PET/CT。该专家共识是国际首篇前列腺TB领域专家共识，已发表于UroPrecision杂志2023年创刊号上。
2、PC手术治疗
传统的前列腺切除术是最常见的手术方式，旨在完全切除患者的前列腺。过去，开放式手术是主要的手术方法，需要进行较大的腹部切口。然而，随着腹腔镜和机器人辅助手术技术的引入，腹腔镜前列腺切除术和机器人辅助前列腺切除术逐渐成为更受欢迎的选择。随着腹腔镜下PC根治术诞生，临床医师愈发倾向于通过该术式对PC患者进行治疗，相比传统开放性耻骨后根治性前列腺切除术，该术式不仅可以有效减轻对患者的机体创伤，还能够提高手术效率，并大幅度减少患者的术中出血量，使患者在术后能够更好地恢复。机器人辅助腹腔镜下PC根治术是欧美发达国家针对PC的一种新型的治疗方法，其治疗效果相比腹腔镜下PC根治术更为精确，尤其是能够减少对患者的机体损伤。有研究资料显示，在对患者行机器人辅助腹腔镜下PC根治术时，可以利用三维显像技术使医师能够对患者的尿道括约肌及前列腺尖端进行更为精准的分离，这样就能够很好地防止对其尿道括约肌造成损伤，并减少患者的出血量。
肿瘤控制、尿控、性功能恢复是前PC根治术后质量控制的3个标准。为此，外科医生尝试很多新的技术来促进术后功能恢复，其中就包括Vattikuti研究所前列腺切除术（Vattikuti Institute prostatectomy，VIP），该术式最早由美国的Menon提出。与标准保留性神经的筋膜间技术相比，VIP术式不仅能够保留前列腺侧后方的神经血管束，还能保留前列腺侧方的前列腺筋膜，更大程度的保留了前列腺周围的筋膜组织，有利于术后功能的恢复。随着技术发展，另一种技术也引起了泌尿科医生的关注——Hood技术。Hood技术仅需有限游离膀胱前壁表面的脂肪层面建立手术操作空间，而不像VIP需完全暴露耻骨后Retzius间隙，从而可最大程度保留耻骨后尿道周围各悬吊支撑结构完整，属于通过前入路途径的改良Retzius Sparing技术，因保留尿道周围结构头罩状包绕支撑尿道，故命名为Hood技术。
近些年来，随着科学技术的进步，PC手术治疗还有更多发展的可能性，以期改善患者的预后和生活质量。2008年，单孔腹腔镜PC根治术首次开展。2009年后，机器人辅助下PC根治术逐步开展，取得了更好的结果。随着越来越多的机器人手术病例的报道，机器人辅助下单孔前列腺手术正受到越来越多的关注。最新的一项研究表明，单孔腹腔镜前列腺根治性切除术具备良好的安全性；与传统多孔腹腔镜相比，接受该手术的患者术后疼痛更轻微，切口美学效果更好，患者恢复更快；而两组患者的功能学及肿瘤学治疗效果相当。
靶向PSMA的放射引导手术（radio-guided surgery，RGS）是一种外科辅助技术，是连接术前影像信息与外科决策的桥梁，可提高手术中对转移淋巴结的识别和清除效率，近年来在国外得到广泛的试验性应用。2015年，Schottelius等采用111In-PSMAI&T进行了最早的靶向PSMA-RGS，由外科医师手持γ射线探头在开放环境下进行手术。随着微创理念的推广，大量PC手术转向腹腔镜环境下进行，PSMA-RGS也随之逐渐转向使用腹腔镜γ射线探头。
PC作为一种对男性身体健康、生命安全及生命尊严有着极大危害性的肿瘤疾病，需要在确诊后尽快开展有效的治疗措施。手术属于治疗该疾病的常用方法，也是疗效较为确切的治疗手段。随着这些不同的PC手术方式的不断探索、改进和优化，PC患者的生活质量将在未来得到不断地提高。
3、PC内分泌治疗
新型内分泌治疗（new hormonal agent，NHA）在过去的几年里已经变成了PC药物治疗的重要基石，无论是转移性激素敏感的PC(metastatic hormone-sensitive PC，mHSPC)阶段还是CRPC阶段，并且有了充足的药物应用数据。2023年披露的PC新型内分泌治疗相关研究主要集中在雄激素剥夺疗法（androgen-deprivation therapy，ADT）联合NHA＋化疗或程序性细胞死亡蛋白1（programmed death-1，PD-1）抑制剂或多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（poly adenosine diphosphate ribose polymerase inhibitor，PARPI）或放射性核素等的强化治疗方案。
3.1 mHSPC的内分泌治疗
3.1.1 ADT＋NHA＋化疗[多西他赛（docetaxel，DOC）] ARASENS研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，旨在评估ADT和DOC联合达罗他胺对比ADT和DOC联合安慰剂在适合DOC化疗的mHSPC患者的有效性及安全性。2022年首次披露了该研究的主要终点中位总生存（overall survival，OS）时间，联合达罗他胺的强化治疗组比对照组显著降低了32.5%的死亡风险（未达到∶48.9个月，HR＝0.68，95%CI为0.57～0.80，P＜0.001）。2023年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（American Society of Clinical Oncology-Genitourinary sys-
tem，SCO-GU）年度会议上按照肿瘤负荷进行分层，更新了主要终点中位OS时间数据。该研究强化治疗在高肿瘤负荷（HR＝0.69，95%CI为0.57～0.82）、高危（HR＝0.71，95%CI为0.58～0.86）和低危（HR＝0.62，95%CI为0.42～0.90）患者均显示出可延长中位OS时间，但低肿瘤负荷患者的中位OS时间不能从强化治疗中获益（HR＝0.68，95%CI为0.41～1.13）。该研究的关键次要终点（如至疼痛进展时间及至首次出现有症状骨事件时间）也显示强化治疗组获益（低肿瘤负荷患者低于高肿瘤负荷患者）。同时，安全性分析显示强化治疗组＞3级不良反应的发生率有所增加。
PEACE-1研究是一项多臂、多阶段研究，评估在mHSPC标准治疗（standard of care，SOC）的基础上，联合新型疗法的应用是否能进一步提高疗效。该研究中设定的SOC经历了3个阶段的变化：2013—2015年的单用ADT作为SOC，2015—2017年的允许使用DOC，2017年后（LATITUDE和STAMPEDE研究发表）强制DOC作为SOC的一部分。
先前披露的PEACE-1研究结果显示，与ADT＋DOC治疗相比，ADT＋DOC＋阿比特龙（abiraterone，ABI）（＋强的松）改善了高肿瘤负荷患者的中位OS时间（3.47年∶5.14年），降低了28%的死亡风险；但对于低肿瘤负荷患者，强化方案未观察到获益。2023年ASCO-GU公布的PEACE-1研究分析结果显示，ADT＋DOC＋ABI（＋强的松）的强化方案对中位影像学无进展生存(radiographic progression-free surv-
ival，rPFS)时间和中位OS时间的获益随着年龄的增长而降低。因此，ADT＋NHA＋DOC强化治疗方案获益主要为高肿瘤负荷人群，以及相对年轻（＜70岁）患者；而对于低肿瘤负荷以及高龄（≥70）患者，生存获益不大，同时可能带来更多的不良反应。
ARASENS及PEACE-1研究均提示：相较于ADT＋DOC、ADT＋DOC＋NHA的强化治疗在高肿瘤负荷中获益，低肿瘤负荷患者不能从强化治疗中获益；强化治疗的安全性值得临床关注，临床应用需谨慎选择患者，尤其是高龄患者的选择。多项Meta分析结果也显示：对于高肿瘤负荷，ADT＋NHA＋DOC的强化治疗或更适合；对于低肿瘤负荷，ADT＋NHA＋DOC并不优于ADT＋NHA二联治疗，且有更高的毒性。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）2023年指南仅在高肿瘤负荷、适合或耐受化疗的mHSPC中推荐强化治疗。
2023年ASCO年度会议上披露的PEACE-1研究显示：SOC＋ABI（＋强的松）＋放疗(radiation therapy，RT)比SOC＋ABI(＋强的松)可延长低肿瘤负荷转移性去势敏感的PC(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCSPC)人群rPFS（HR=0.65，95%CI为0.36～1.19，P＝0.02），RT联合ABI(＋强的松)＋ADT的强化治疗可改善低肿瘤负荷mHSPC的rPFS和中位去势抵抗生存(castration resistance free-survival，CRFS)时间；虽然OS未改善，但PEACE-1是第1个提示RT具有减少严重泌尿生殖系统相关事件的发生的研究，不论肿瘤负荷高低。三联治疗[ADT＋ABI（＋强的松）＋RT]可以作为低肿瘤负荷mHSPC患者的标准治疗。
mHSPC治疗方案的探索由以往ADT单药、联合雄激素阻断治疗(combined androgen blockade，CAB)方案、ADT＋化疗或新型内分泌的两药联合治疗发展为ADT＋NHA＋化疗三联强化方案。ARASENS研究、PEACE-1研究以及Meta分析结果显示，与ADT＋DOC相比，ADT＋DOC＋NHA的强化治疗方案，获益人群主要为高肿瘤负荷、适合或耐受DOC化疗的mHSPC。但强化方案是否优于ADT＋NHA双联方案，仍存在争议。对于低肿瘤负荷mHSPC，ADT＋NHA＋RT方案是更好的选择。
3.1.2 ADT＋NHA＋PD-1抑制剂 KEYNOTE-991试验显示：在恩杂鲁胺＋ADT的基础上加用帕博利珠单抗并未显著改善mHSPC患者的rPFS，且强化治疗组出现任何级别和≥3级的治疗相关不良事件的频率较高，因此在第1次预先指定的中期分析中被停止。ADT＋NHA＋PD-1抑制剂治疗mHSPC未使得生存获益。
3.1.3 NHA治疗与PSA深度缓解及生存获益的关系 2023年更新的ARASENS研究、TITAN研究以及CHART研究结果均发现NHA（达罗他胺、阿帕他胺、瑞维鲁胺）方案联合ADT治疗可发生更快速、大幅度的PSA下降，而PSA大幅度缓解与生存获益相关。再次佐证PSA应答是mHSPC患者重要的预后指标之一。
3.2 转移性CRPC（metastatic CRPC，mCRPC）的内分泌治疗
3.2.1 ADT＋NHA＋PARPI PROpel（NCT03732820）研究此前公布的结果显示：与安慰剂＋ABI（＋泼尼松）相比，ABI（＋泼尼松）＋奥拉帕利一线治疗显著延长mCRPC患者的中位rPFS时间（24.8个月∶16.6个月，HR＝0.66，95%CI为0.54～0.81，P＜0.001），且不论患者的同源重组修复基因突变（homologous recombination repair mutation，HRRm）状态如何，均可从这一PARPI联合治疗方案中获益。ABI（＋泼尼松）＋奥拉帕利组可观察到中位OS时间获益趋势（42.1个月∶34.7个月，HR＝0.81，P＞0.05）。针对生物标志物亚组的探索性分析显示：奥拉帕利联合ABI（＋泼尼松）对乳腺癌易感基因突变（breast cancer susceptibility gene mutation，BRCAm）的mCRPC患者的中位rPFS时间和中位OS时间获益明确。2023年欧洲肿瘤内科学会（European society for medical oncology，ESMO）年度会议上报道了PROpel研究中的非BRCAm亚组数据：与安慰剂＋ABI（＋泼尼松）相比，奥拉帕利＋ABI（＋泼尼松）治疗为非BRCAm患者带来了显著的中位rPFS时间获益，中位rPFS时间研究者为24.1个月∶19.0个月（HR＝0.76，95%CI为0.61～0.94），盲态独立中心评估为27.6个月∶16.6个月（HR＝0.72，95%CI为0.58～0.90）。奥拉帕利联合ABI（＋泼尼松）治疗表现出一定的中位OS时间获益趋势（39.6个月∶38.0个月，HR＝0.91，95%CI为0.73～1.13）。
TALAPRO-2研究是另一项探讨PARPI（他拉唑帕利）和新型雄激素受体抑制剂（恩扎卢胺）用于mCRPC患者的临床试验，在一线初始即采用联合治疗模式。该研究结果显示：与安慰剂联合恩扎卢胺相比，他拉唑帕利联合恩扎卢胺组患者的中位rPFS时间在HRRm队列显著延长；与非BRCAm相比（HR＝0.68，95%CI为0.46～1.02，P＝0.060）BRCAm患者的中位rPFS时间获益更大（HR＝0.20，95%CI为0.11～0.36，P＜0.0001）。尽管中位OS时间数据还不完善，但HRRm患者有获益趋势（HR＝0.69，95%CI为0.46～1.03，P＝0.068）；未发现新的安全性问题，贫血是最常见的3、4级不良反应。
MAGNITUDE研究是一项前瞻性、国际多中心、随机、双盲Ⅲ期临床试验，旨在评估尼拉帕利（niraparib，NIRA）与ABI（＋泼尼松）的联合治疗对比ABI（＋泼尼松）一线治疗mCRPC的有效性及安全性。2022年公布的该结果显示NIRA联合ABI（＋泼尼松）一线治疗可以显著改善携带HRRm的mCRPC患者的中位rPFS时间和其他临床结局。2023年ESMO年度会议上公布了中位随访35.9个月后结果：BRCA＋患者中NIRA＋ABI（＋泼尼松）组中位OS时间优于安慰剂＋ABI（＋泼尼松）组（30.4个月∶28.6个月，HR＝0.788，95%CI为0.554～1.120），预设多元变量分析显示NIRA＋ABI（＋泼尼松）组的中位OS时间获益更明显（HR＝0.663，95%CI为0.464～0.947）；NIRA＋ABI（＋泼尼松）组在其他次要研究终点，如至症状进展时间（HR＝0.562，P＝0.0056）和至细胞毒化疗时间（HR＝0.598，P＝0.0192）均显著改善；安全性分析和先前保持一致。
3.2.2 ADT＋NHA＋化疗（卡巴他赛）恩扎卢胺联合卡巴他赛治疗mCRPC（未使用过恩扎卢胺，mCRPC阶段未使用过化疗）患者（n=37）Ⅰ、Ⅱ期研究结果显示：中位rPFS时间为22.2个月，中位OS时间为25.1个月，客观缓解率（objecti-
ve response rate，ORR）为50%。
3.2.3 ADT＋NHA＋放射性核素 ERA-223是一项在mCRPC患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，806例患者被随机分配接受223Ra联合ABI（＋强的松或泼尼松）治疗或安慰剂联合ABI（＋强的松或泼尼松）。该研究于2017年11月17日提前揭盲（因为在一项计划外的临时分析中，223Ra组的骨折和死亡人数高于安慰剂组），结果显示：与对照组相比，223Ra＋ABI（＋强的松或泼尼松）治疗组未改善中位OS时间（33.3个月∶30.7个月，HR＝1.195）且临床骨折发生率更高。基于ERA-223研究结果，后续类似研究要求强制使用骨保护剂。
REASSURE（NCT02141438）研究是一项评估223Ra治疗mCRPC的全球、前瞻性、单臂观察性真实世界研究，结果显示223Ra联合恩扎卢胺治疗mCRPC未发现有新的安全性信号、未增加骨折风险；且与交叉组和总体人群相比，223Ra联合恩扎卢胺组的中位OS时间显著延长。一项国际多中心、随机Ⅲ期研究（PEACE III、NCT02194842）正在进行中，旨在探讨223Ra联合恩扎卢胺的安全性。
3.2.4 ADT＋NHA＋PD-1抑制剂
随机Ⅲ期KEYNOTE-641研究(NCT03834493)显示，与ADT＋恩扎卢胺相比，ADT＋恩扎卢胺＋帕博利珠单抗不能改善mCRPC患者的中位OS时间（24.7个月∶27.3个月，HR＝1.04，P＝0.66），且中位rPFS时间和中位无事件生存时间均无显著获益。免疫检查点抑制剂联合NHA仍需探索更适合的人群。
综上所述，从晚期PC患者全程管理角度出发，筛选更合适的分层人群、现有药物进行更好的组合（ADT＋NHA）以及排兵布阵才能使得患者取得更长的生存获益。
4、PC靶向治疗
VISION研究让177Lu-PSMA-617成为首款美国食品药品管理局（Food And Drug Administration，FDA）批准用于治疗mCRPC的靶向放射配体疗法药物。基于VISION研究的数据，177Lu-PSMA-617于2021年获美国FDA突破性疗法认定，2022年正式在美国和欧洲上市。NCCN指南推荐对PSMA阳性的既往新型内分泌治疗和DOC化疗均失败的患者应用177Lu-PSMA-617联合标准疗法（1类证据）。2022年中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)指南新增177Lu-PSMA-617联合标准疗法（2B类证据）。PSMAfore（NCT04689828）研究则进一步将适应证前移，在未经化疗的mCRPC患者中检测 177Lu-PSMA-617的有效性和安全性。该研究纳入在一线雄激素受体途径抑制剂（androgen receptor pathway inhibitor，ARPI）发生进展后适合替换ARPI治疗mCRPC患者，至少有1个PSMA阳性且无排除性PSMA阴性的病变，受试者1∶1随机化接受177Lu-PSMA-617或ARPI替换治疗，在中心审查影像学进展后被随机分配到ARPI治疗组的患者可以交叉到177Lu-PSMA-617治疗组，研究终点包括中位rPFS时间、中位OS时间（关键次要终点）等。该研究结果显示：177Lu-PSMA-617和ARPI组的中位rPFS时间分别为12.02个月和5.59个月（HR＝0.43，95%CI为0.33～0.54），177Lu-PSMA-617组存在显著获益；两组ORR分别为50.7%和14.9%，其中177Lu-PSMA-617组的完全缓解率更是高达21.1%；PSA水平、症状性骨骼事件发生时间、健康相关生活质量、疼痛进展时间等其他研究终点的分析均显示177Lu-PSMA-617治疗表现更优；177Lu-PSMA-617的安全性更强，3～4级不良事件（33.9%∶43.1%）和严重不良事件（20.3%∶28.0%）的发生率均低于ARPI组。PSMAfore研究表明放射配体治疗在提高患者生存方面发挥了积极的作用，同时通过对肿瘤的控制还可以提高患者生活质量。PSMAfore研究的重要性在于其证实了放射配体治疗在未经化疗治疗的CRPC患者中也可以明显获益，具有很好的应用前景。
一项Ⅱ期ENZA-p研究探索了恩扎卢胺±177Lu-PSMA-617在mCRPC一线治疗中的应用，主要终点中位PSA无进展生存（PSA progression-free survival，PSA-PFS）时间的分析显示：恩扎卢胺＋177Lu-PSMA-617治疗组的中位PSA-PFS显著优于恩扎卢胺单药治疗组（13个月∶7.8个月，HR＝0.43，95%CI为0.29～0.63，P＝0.00001），恩扎卢胺联合177Lu-PSMA-617治疗后的也更长，降低影像学进展或死亡风险33%；与恩扎卢胺单药相比，恩扎卢胺联合177Lu-PSMA-617有更高的 PSA50反应率（93%∶68%）和PSA90反应率（78%∶37%）。此外，177Lu-PSMA-617正在PC的不同疾病阶段和治疗线中进行广泛探索。PSMAddition研究旨在mHSPC中验证177Lu-PSMA-617的有效性和安全性，有望获益范围拓宽至激素敏感的患者，而非仅限于去势抵抗的患者，为更多PC患者带来更多的治疗选择和更好的生存预后。
5、PC免疫治疗
无论是ADT，还是新开发的药物如恩诺鲁胺和ABI，大多数患者都会产生耐药性。相比之下，免疫疗法致力于恢复和增强患者的免疫系统，其优于其他药物治疗的效果在多种癌症中已得到证实。对于PC，研究者正在寻找并评估新的免疫疗法，并希望找到有效的治疗策略。
5.1 免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）
在Ⅲ期KEYNOTE-921研究(NCT03834506)中评估了彭布罗利珠单抗＋DOC(n＝515)、安慰剂＋DOC(n＝515)对接受过NHA的mCRPC患者的疗效和安全性，其中位rPFS时间分别为8.6、8.3个月（HR＝0.85，95%CI为0.71～1.01，P＝0.0335），中位OS时间分别为19.6、19.0个月（HR＝0.92，95%CI为0.78～1.09，P＝0.1677），治疗相关不良事件(treatment-related adverse events，TRAEs)发生率分别为94.6%、94.9%。此临床试验提示在DOC中添加彭布罗利珠单抗对既往接受过NHA治疗的mCRPC患者无法带来明显的收益，但也没有造成TRAEs的显著增加。
在Ⅲ期KEYLYNK-010研究(NCT03834519)中评估了彭布罗利珠单抗＋奥拉帕尼或NHA治疗对恩扎卢胺、ABI和化疗失效的mCRPC患者的疗效和安全性等。该研究结果显示：彭布罗利珠单抗＋奥拉帕尼治疗组中位rPFS时间为4.4个月（95%CI为4.2个月～6.0个月），中位OS时间为15.8个月（95%CI为14.6个月～17.0个月）；NHA治疗组中位rPFS时间为4.2个月（95%CI为4.0个月～6.1个月），中位OS时间为14.6个月（95%CI为12.6个月～17.3个月），两治疗组未表现出明显差异（均P＞0.05）；彭布罗利珠单抗＋奥拉帕尼组ORR高于NHA组（16.8%∶5.9%，P＜0.05），分别在34.6%和9.0%的参与者中发生了TRAEs；健康相关生活质量及疾病相关症状评分与基线相比两组均无临床有意义的变化（均P＞0.05）。
CheckMate 650研究(NCT02985957)是评估PD-1抑制剂联合细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）抑制剂的临床研究，与伊匹木单抗单药治疗相比，纳武利尤单抗＋伊匹木单抗治疗能提高患者PSA缓解率。虽然PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂的双免疗法在mCRPC患者中表现出一定程度上的临床获益，但由于其出现了明显的＞3级TRAEs及更高的停药率，因此在临床使用时应权衡临床获益和药物毒性来谨慎选择。
此外，还有一项Ⅱa期临床试验(NCT03910660)入组了32例具有小细胞神经内分泌癌（small-cell neuroendocrine cancer，SCNC）特征的mCRPC患者，在彭布罗利珠单抗治疗的基础上联合口服先天免疫激活剂BXCL701，表现出良好的治疗耐受性（主要TRAEs为低血压、发热、疲劳）和可观的抗肿瘤活性；25例可评估患者中5例达部分缓解（partial response, PR），ORR为20%，复合缓解率为25%；且应答者均为微卫星稳定性和/或肿瘤突变负荷较低的患者，此类患者对PD-1抑制剂单药反应较差；在27例可评估PSA患者中，11%患者的PSA从基线降低至少50%；在4例可评估循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）患者中，CTC反应率为25%。因此BXCL701联合彭布罗利珠单抗对神经内分泌型PC具有抗肿瘤作用且安全性可控。
5.2 T淋巴细胞衔接体及双特异的T淋巴细胞接合器（bispecific T-cell engager，BiTE）
Xaluritamig（AMG509）是一种新型双特异度前列腺六跨膜上皮抗原1（six-transmembrane epithelial antigen of the prostate 1，STEAP1）xCD3 XmAb 2＋1的T淋巴细胞重定向双抗药物，旨在重定向T淋巴细胞以杀死表达STEAP1的PC细胞。Kelly等首次在mCRPC患者中进行AMG509单药剂量探索，结果显示：97例患者中观察到不同程度的TRAEs，其中≥3级TRAEs的发生率为52.6%；PSA50应答率为49%和ORR为24%，在目标剂量≥0.75mg时呈现出更好的治疗效果（59%和41%）；药代动力学初步分析指出药物剂量随着暴露程度成比例增加，平均终末半衰期约为3～4d。未来，对AMG509药物将进行更深入的研究，有望成为mCRPC患者的治疗新选择。
Tarlatamab（AMG757）是一种半衰期延长的双特异度抗体，中位半衰期可达到9.8d，可重定向CD3＋T淋巴细胞以杀死表达δ样配体（delta-like ligand 3，DLL3）的细胞，表现出有效和持久的抗肿瘤活性。AMG757在原发SCNC和治疗诱发的SCNC患者中的临床试验（NCT04702737）正在进行中，目前观察到的第1个客观缓解是在1位原发SCNC患者中实现。该名患者此前虽接受了前列腺切除术，但随后在右侧输尿管和髂血管交界处出现新的软组织肿块，在接受AMG757治疗的10个月内肿瘤缩小＞30%，持续确认为PR。总体而言，以上结果表明可以将DLL3确定为SCNC的治疗靶点，DLL3靶向BiTE免疫疗法在这种侵袭性PC亚型中具有显著的抗肿瘤活性。
JNJ-63898081（JNJ-081）是一种针对PSMA和CD3的双特异度抗体，Ⅰ期临床试验结果显示：所有39例患者都经历了≥1次TRAEs，4例患者观察到剂量限制性毒性；细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）和输液相关反应可以通过皮下途径给药及从高剂量开始逐渐增加剂量达到PR，19例患者观察到抗药抗体反应；治疗剂量＞30µg/kg可引起暂时的PSA下降。
5.3 嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy, CAR-T）
自2022年具有里程碑意义的CART-PSMA-TGFβRDN的首个人类Ⅰ期临床试验结果（NCT03089203）公布后，其余一些基于αβT淋巴细胞的CAR-T产品的研究结果也即将发布（NCT02744287、NCT04249947、NCT03089203、NCT02744287、NCT03873805）。Dorff等公布了利用前列腺干细胞抗原靶向4-1BB共刺激的CAR-T疗法治疗至少接受过一线ARPI靶向治疗失败的mCRPC患者，结果显示：14例患者中79%存在80%的肿瘤细胞PSCA表达＞2＋；在使用改良淋巴细胞清除（lymphodepletion，LD）的化疗剂量后，所有患者均未发生剂量限制性毒性，最佳疗效为疾病稳定；60%患者CAR-T扩增可持续至28d，在PSA下降同时出现骨髓和外周血的CTC减少。以上结果表明：CAR-T在mCRPC患者中表现出抗肿瘤活性，降低LD化疗剂量可改善毒性。
2023年针对PC的CAR-T的临床前研究出现较多突破，利用前沿的γδT淋巴细胞制作靶向PSCA的CAR-T显著缩小小鼠肿瘤直径。对PC骨转移患者可针对性治疗，通过结合唑来膦酸不仅可杀死肿瘤细胞同时保护骨转移患者骨骼健康。靶向STEAP1的CAR-T联合白介素12（interleukin 12，IL-12）免疫治疗及靶向STEAP2的装载dnTGFβRII的CAR-T在临床前研究中都取得具有前景的结果。此外，以B7-H3为靶点的CAR-T疗法可能成为新的PC免疫治疗策略。
5.4 PC疫苗
人类端粒酶逆转录酶（human telomerase reverse transcriptase，hTERT）疫苗与雄激素剥夺疗法及放疗相结合对原发转移性PC的Ⅰ、Ⅱ期临床试验（NCT01784913）结果显示：22例患者中9例存活，中位至PSA进展时间为21个月，中位OS时间为62个月，中位特异生存时间为84个月；长期监测显示，一些患者出现了意料之外的高免疫反应状态而未出现复发。因此，在接受ADT和放疗的mHSPC的男性亚群中，hTERT疫苗接种可能具有临床获益。
DNA疫苗（pTVG-HP）和纳武利尤单抗在非mHSPC中的Ⅱ期临床试验(NCT03600350)结果显示：无患者达到PSA完全缓解，21%患者出现PSA下降＞50%，未达到中位rPFS时间，47%患者出现免疫相关不良反应（immune-related adverse event，irAE）；定量NaF PET/CT显示治疗在单个肿瘤部位引起抗肿瘤反应，但随着时间推移新的病变继续出现。总而言之，将pTVG-HP与纳武利尤单抗结合治疗是安全的且有免疫活性，可以延长疾病进展时间但并不能根除疾病。
一项Ⅱ期双盲随机对照临床试验提示PROSTVAC药物在局部PC患者中与对照组相比并未引起更有利的外周T淋巴细胞反应，临床病理学效果方面也无区别。此外，一项多中心随机临床试验（NCT00450463）显示，与单独使用氟酰胺相比，氟酰胺＋PROSTVAC的联合使用未能改善男性非mCRPC的预后。
PF-06753512在PC患者中完成了Ⅰ期临床试验（NCT02616185），结果显示：91例患者接受了剂量递增（mCRPC 38例）和剂量扩展（前列腺癌生化复发35例，mCRPC 18例）治疗，TRAEs及irAE分别为70.3%及42.9%；mCRPC患者中ORR为5.6%（95%CI为1.2%～15.4%），中位rPFS时间为5.6个月（95%CI为3.5个月～未达到）；在前列腺癌生化复发患者中，PSA50率为25.7%；队列5B-前列腺癌生化复发和1B-前列腺癌生化复发的中位PSA反应持续时间分别为3.9 个月（95%CI为1.9个月～4.2个月）和10.1个月（95%CI为6.9个月～28.8个月）；总体而言，抗原特异性T淋巴细胞对PSMA的反应为88.0%，对PSA的反应为84.0%，对PSCA的反应为80.0%。PF-06753512研究表现出和其他ICIs联合试验相似的安全性，在部分前列腺癌生化复发患者中出现明显TRAEs。在所有队列中刺激抗原特异性免疫，并在不使用ADT的前列腺癌生化复发患者中产生适度的抗肿瘤活性。
总之，目前已经进行了相当数量的PC免疫治疗研究，从ICIs单药到联合治疗，但并未得到像其他肿瘤相同的疗效。目前的研究结果更倾向于筛选可能的分层因素或预测因素，用于评估患者中可能获益的部分人群。BXCL701药物临床研究结果提示，现有的PC治疗方案配合免疫激活药物联合使用可能是未来PC免疫治疗的重要方向。此外，虽然2023年度CAR-T治疗PC的临床研究结果较少，但2022年的临床研究及2023年度的临床前研究均显示了可观的疗效和可控的毒性；因此CAR-T也是未来PC免疫治疗不可忽视的方向，并且PC有望成为首个获得FDA批准使用CAR-T的实体癌。
6、PC放疗
6.1 局限期PC根治性放疗
6.1.1 放疗技术进展 ProtecT研究15年的随访结果进一步证实，对于局限早中期PC，放疗与手术疗效类似、TRAEs各异，两组15年PC死亡率均约2%左右，远处转移概率均约5%。PACE-A研究是第1项在局限性PC中探讨立体定向放疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）与手术治疗疗效的临床试验，所有患者均不进行ADT。该研究结果显示：与手术治疗组相比，SBRT显著提高性功能障碍评分（57.5∶29.3，P＜0.001），且明显改善患者的尿失禁症状（4.5%∶46.9%，P≤0.001），但肠道TRAEs发生率高。作为放疗里程碑式的进展，磁共振引导的精准放疗已经在临床中显示出更加低TRAEs的初步结果。MIRAGE研究纳入156例患者，随机分为MRI引导放疗（magnetic resonance guided radiation therapy，MRgRT）和CT引导放疗（computed tomography guided radiation therapy，CTgRT），结果显示：MRgRT组比CTgRT组≥2级的泌尿（24.4%∶43.4%，P＝0.01）和肠道（0%∶10.5%，P＝0.003）急性TRAEs均明显降低，而且患者报告的1个月≥15分的国际前列腺状态评分（6.8%∶19.4%，P＝0.01）和患者报告的1个月≥12分的扩展性前列腺癌复合指数均偏低（25%∶50%，P＝0.01）。中国医学科学院肿瘤医院卢宁宁、李晔雄和邢念增教授团队在中国大陆首次开展磁共振加速器基础上的自适应大分割放疗PC，全组患者急性TRAEs少见，剂量学分析显示在线自适应放疗的剂量可靠，并总结了形状自适应放疗PC的标准流程。
随着精准放疗技术的日趋成熟，36.25 Gy分5次或42.7 Gy分7次的大分割放疗也被写进各大指南（NCCN、ASTRO、ASCO、AUA、SUO、ESTRO、RANZCR），成为局限期低-中-高危PC患者的推荐治疗模式之一。
6.1.2 合并内分泌治疗的研究进展 对于局限中危PC患者内分泌治疗是否必须以及最佳时长一直有争议。RTOG0815研究纳入1492例中危PC（T2b～T2c期，Gleason7分或PSA＞10ng/ml且≤20ng/ml），中位随访6.3年，结果表明：在高剂量放疗基础上，虽然加入6个月内分泌治疗降低了转移率（3.1%∶0.6%，P＜0.001）、PC死亡率（0.9%∶0%，P＝0.007）和PSA失败概率（14%∶8%，P＜0.001），但两组5年OS率相近（90%∶91%，P＝0.22）。因此临床决策时需要权衡药物毒性和临床获益。如果拟定采用6个月内分泌治疗时，全球仅有的两项随机对照试验（randomized control trial，RCT）的Meta分析表明，尽早放疗联合辅助ADT比新辅助ADT＋推迟放疗的模式有更少的远处转移（15年远处转移概率分别为12%和18%，P＝0.04）和生化失败概率（15年生化失败概率分别为33%和43%，P＝0.002），而两组的晚期TRAEs类似。这说明新辅助ADT并未降低TRAEs，因此对局限中高危患者尽量不要推迟放疗开始的时间。
PC随机试验的Meta分析协作组，对跨越60年的12项RCT的＞1万例患者，基于患者个体数据的Meta分析显示：局限中高危患者根治性放疗基础上加入ADT可以改善无转移生存（metastasis-free survival，MFS）、OS时间，根据NCCN危险分层的不同，ADT每治疗8～18个患者会在10年时减少1个远处转移；辅助ADT从4～6个月延长至18个月时，也可以改善MFS、OS时间；对于NCCN高危患者，辅助ADT每治疗10个患者会在10年时减少1个远处转移；延长新辅助ADT的时间（从3～4个月延长至6～9个月）不能改善任何生存。但是，该研究纳入的患者人群前后跨越了60年以上，这期间诊断水平和放疗技术的进步都有可能潜在影响结论；比如，分析是否使用ADT的患者中，采用高剂量放疗(≥74 Gy)的比例仅不到20%（1018/5136）；分析延长辅助ADT的影响时，高危患者占比74%（2688/3657），而采用高剂量放疗(≥74 Gy)的比例仍仅占22%（856/3774），且高剂量放疗亚组从延长辅助ADT时长获益差异并无统计学意义（P＝0.200）。另外一项只针对局限高危患者、纳入3个近代RCT的Meta分析也表明，给予前列腺更高剂量照射时（外照射加近距离照射推量）有可能只需要12个月的ADT也能获得最佳的无远处转移生存（distant metastasis-free survival，DMFS）时间，而单纯外照射即使≥74 Gy也需要＞18个月的ADT。而基于磁共振加速器等精准放疗技术，目前临床采用的36.25～40.0 Gy分5次的大分割照射相当于常规分割74～88 Gy（α/β＝3）甚至90～108.6 Gy（α/β＝1.5），联合目前更精准的诊断技术如mpMRI和PSMA-PET，未来是否有可能进一步缩短ADT的最佳时长需要更多的研究数据。
6.1.3 局限高危PC放疗与手术对比的研究进展 SPCG-15是目前国际唯一的一项关于局限高危PC患者手术与放疗疗效对比的RCT，来自北欧的多中心研究。该研究入组标准：≤75岁，T3～T4期（DRE或MRI显示有明显前列腺外侵犯），且≥Gleason3＋4，N0M0，且PSA ＜100 ng/ml，允许PET/CT参与分期。该研究患者随机分为试验组（手术＋扩大淋巴结清扫，不用新辅助或辅助内分泌，手术组清扫范围包括闭孔、髂内/外/总至输尿管跨越髂外动脉处，可做辅助或挽救放疗，放疗时可加内分泌）和对照组（放疗加新辅助3个月＋辅助21个月内分泌治疗），主要终点事件为PC特异生存。原定2022年完成入组，但截止2022年仅入组＞600例患者，初步分析表明两组患者临床特征匹配，但需要延长时间才能完成入组。
6.2 局限期PC术后放疗
6.2.1 术后放疗指征 RADICALS-RT、GETUG-AFU 17和RAVES这3项RCT均初步表明，在术前或术后无ADT的前提下，对于R1术后但PSA＜0.1～0.2ng/ml的患者，可以等待PSA升至0.1～0.2ng/ml后开始早挽救。2023年ESMO展示的其中最大宗病例数的RADICALS-RT的最终结果也进一步夯实了上述结论，中位随访8年，辅助放疗组和早挽救放疗组10年DMFS率分别为93%和90%（HR＝0.68，95%CI为0.43～1.07，P＝0.095），OS率分别为88%和87%（HR＝0.98，95%CI为0.67～1.44，P＝0.92）。
但是以上3项RCT均以中危患者为主，其中纳入的Gleason评分8～10分患者或T3～T4期患者仅20%左右或更低。D’Amico等关于伴随更多病理预后不良因素的患者的Meta分析显示，Gleason评分8～10分且T3～T4期（P＝0.02）或N1期（P＝0.04）的患者，更容易从术后辅助放疗中获益，对于这部分患者，术后给予计划性的辅助放疗可以降低全因死亡率。
因此，若术后拟根据PSA趋势来决定是否早挽救放疗的患者应避免术前或术后使用ADT治疗，随访中密切观测PSA，当PSA达到0.1ng/ml后积极行早挽救放疗；但若患者病理提示合并更多预后不良因素，比如T3～T4期且Gleason评分8～10分或N1期患者应在尿控恢复后尽早行辅助放疗。
6.2.2 术后放疗剂量 关于术后放疗推量的RCT有两项，均于近期发表研究结果。其中一项研究纳入144例pT3～T4期、R1或术后生化失败（PSA＞0.2ng/ml）的PC患者，结果显示：66 Gy与72 Gy组疗效无明显差异，但Gleason评分8～10分患者和多个切缘阳性患者，72 Gy组7年生化无进展生存(biochemical progression-free survival，bPFS)时间明显提高（30.2%∶66.5%，P＝0.012和57.5%∶92.5%，P＝0.037），但全组Gleason评分8～10分仅55例，多切缘阳性者仅60例。另一项RCT的SAKK09/10研究纳入350例PC根治术（radical prostatectomy，RP）术后生化失败的患者，随机分为64 Gy和70 Gy放疗组，中位随访6.2年；两组6年无生化进展率分别为62%和61%，而其他的无临床复发生存、挽救激素治疗时间和OS也均相近，两组间的晚期TRAEs和生活质量差异也不明显。对比这两项RCT，纳入患者的特征有一些差别：SAKK09/10研究中约88%的患者接受了广泛的淋巴结清扫（中位淋巴结清扫左/右盆腔均为5个），仅约40%患者为T3a～Tb期（无T4期患者）；而第1项研究仅不到10%的患者做了盆腔淋巴结清扫（具体清扫个数不明），T3a～T4期患者占70%左右。这些入组患者临床特征的差异均有可能影响最终的疗效。
尽管上述两项研究入组例数都不多，且第1项研究中Gleason评分8～10分或多个切缘阳性患者更易从72 Gy放疗中获益的数据也不是预设的亚组分析；但这两项研究表明，对于大部分RP术后的患者64～66 Gy的常规分割术后放疗剂量是足够的，特别是部分更高危、更多病理不良因素的患者有可能从术后增量的放疗中获益，但尚需要更多数据支持。
6.2.3 术后放疗是否需要照射盆腔 NRG、RTOG0534、SPPORT研究将RP后的患者随机分为单纯前列腺床放疗（prostate bed radiotherapy，PBRT）、PBRT＋短程ADT和PBRT＋短程ADT＋盆腔预防组，中位随访8.2年后5年PFS率分别为70.9%（95%CI为67.0%～74.9%）、81.3%（95% CI为78.0%～84.6%）和87.4%（95% CI为84.7%～90.2%）（3组和1组之前不同），而除了3组比2组的≥2级晚期血液学、骨髓抑制略高之外，其余3个组之间均相近。这也是国际上首次证实，盆腔预防加短程内分泌优于单纯瘤床照射。需要注意的是，SPPORT研究中约一半患者分期≥T3期，约一半手术为R1切除，约1/3患者术中未做盆腔淋巴结外科处理。按RADICALS-RT研究等关于早、晚挽救的定义应该至少一半为晚挽救患者（中位PSA为0.3～0.4ng/ml），且55%患者PSA倍增时间＜1年。这些都提示该患者群体更易从盆腔预防和内分泌治疗中获益。
PROPER研究是一项针对术后病理提示N1期（1～4个淋巴结转移）的患者，随机分为仅前列腺床照射或前列腺床＋盆腔照射，两组均给予2年的ADT，很可惜该研究因入组太慢而终止；最终入组的64例患者中位随访近3年的数据提示，两组3年bPFS分别为79%和92%（P＝0.08）。
6.3 寡转移的M1期PC放疗
6.3.1 寡转移的M1期PC原发灶放疗 STAMPEDE系列研究中的一个随机队列证实，对于寡转移的M1期PC患者，原发灶放疗可以改善3年OS率（73%∶81%，P＝0.007）。2023年ESMO年度会议上也报道了PEACE-1的最新结果。该研究为2X2的研究设计，将1 173例患者随机分为标准治疗组（SOC）、SOC＋ABI（＋强的松）、SOC＋放疗和SOC＋放疗＋ABI（＋强的松），在研究入组阶段有不同的药物证据出现，因此经历了数次的方案修改。本次ESMO年度会议上报道了放疗加入的疗效分析，对于500例左右的低转移负荷患者，SOC＋ABI（＋强的松）的基础上加入放疗，明显改善rPFS（中位rPFS时间分别为4.4年和7.5年，P＝0.002），但并未改善OS时间（P＝0.21）。但无论是低转移负荷组还是高转移负荷组，放疗的加入却显著降低了泌尿系TRAEs发生率，推测是放疗对于原发灶的控制造成的局部病变进展的推迟。另外，STAMPEDE的更新结果也在2023年ESMO年度会议上交流，中位随访>5年后低转移负荷组加入原发灶放疗后不仅仍明显改善OS率（P＜0.001），且降低了需要干预的上尿路梗阻事件的发生率（3%∶5%，P＝0.0017）。因此，寡转移的M1期PC应该积极行原发灶放疗，不仅可改善OS率，还能降低因原发灶进展导致出现局部症状的概率。
6.3.2 寡转移的M1期PC转移灶放疗 SABR-COMET随机Ⅱ期研究表明，99例患者（其中16例PC）加入寡转移病变的立体定向消融放疗（stereotactic ablative radiotherapy，SABR），中位随访51个月后放疗组的5年OS率从17.7%提高至42.3%（P＝0.006），最近更新的8年随访结果依然保持了放疗组的OS率优势（放疗组27.2%，对照组13.6%，P＝0.008）；两组生活质量无明显差异，但SABR组有更少的患者需要化疗（33.3%∶54.6%，P＝0.043）。SABR-COMET 3研究（1～3个寡转移的RCT）和SABR-COMET 10研究（4～10个寡转移的RCT）正在进行中。虽然目前仍缺乏仅纳入PC寡转移患者的文章，但SABR-COMET研究对于寡转移患者加入所有转移灶放疗的长期随访结果仍提示我们，对于寡转移的PC患者应尽可能早地行转移灶的大分割放疗。
7、基础研究
7.1 内分泌治疗及靶向治疗
探索耐药机制，建立预测性生物标志物并寻找新的治疗靶点，以及联合用药的方式是内分泌治疗及靶向治疗基础研究的重要方向。目前，内分泌治疗的耐药主要是由雄激素受体（androgen receptor，AR）剪切变异体，AR扩增或过表达，AR突变及旁路信号通路激活等引起的，深入了解耐药机制有助于药物的进一步开发。
Gankyrin又称非ATP酶蛋白酶体26S亚基10，在许多肿瘤组织中高表达，研究显示Gankyrin通过 Gankyrin/NON-
O/AR/HMGB1/IL-6/STAT3正反馈信号转导通路促进HSPC向CRPC的转变及对ADT的耐药。在对恩杂鲁胺耐药的CRPC患者中，出现程序性细胞死亡配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）表达上调，细胞毒性T淋巴细胞明显减少及IL-6水平的明显升高。因此靶向或阻断上述正反馈信号转导通路有可能可以缓解ADT耐药，同时IL-6也有望成为预测ADT治疗敏感度的标志。研究发现，载脂蛋白B mRNA编辑酶催化多肽样蛋白(apolipoprotein B mRNA-editing enzyme catalytic polypepti-
de-likeprotein，APOBEC)家族已被认为是＞70%的人类癌症突变标记的相关因素，SYNCRIP基因是一个内源性的分子，可以抑制PC中APOBEC驱动的突变。SYNCRIP缺陷是一种细胞内机制，促进APOBEC驱动的突变，从而增加肿瘤突变负荷和异质性，并推动AR靶向治疗耐药的发生。此研究表明，SYNCRIP可作为早期生物标志物，用于预测因异位APOBEC驱动的突变而面临AR靶向耐药风险的患者。环指蛋白19（ring finger protein 19a，RNF19A）是一种新的PC驱动因子，其在PC中高频扩增和高表达。在临床上，较高的RNF19A水平与Gleason评分和去势抵抗呈正相关。靶向AR、HIF1A-RNF19A-TRIP13信号轴将会是PC诊断和治疗的另一种选择。
目前，除了配体结合口袋外尚无靶向AR其余位点的拮抗剂上市，为克服目前靶向AR药物的耐药，开发作用于全新位点并具有全新结构的拮抗剂具有重要的临床价值。一项研究证实AR配体结构域（ligand binding domain，LBD）二聚体界面点（dimer interface point，DIP）是一个全新的潜在药物分子结合位点，在此基础上利用计算机辅助药物设计技术等发现了全新的具有开发潜力的AR拮抗剂M17-B15。在小鼠实验中，该药物展现出优于恩杂鲁胺的抑制肿瘤生长的活性。除AR外，核受体家族还有很多核受体存在DIP位点，也是未来靶向治疗研究的新契机。此外，AR-LBD二聚体界面不同位点的突变会对细胞增殖和抗雄激素治疗产生不同的影响，因此将患者AR突变类型与PC亚型联系起来，进而优化治疗方案成为目前PC治疗领域研究的热点。
神经内分泌型PC一般出现在ADT治疗产生耐药性后疾病进展的晚期，目前虽然铂类化疗药物联合依托泊苷是推荐的一线治疗方案，但中位OS时间仅10.5个月。在对6例CRPC（其中2例病理证实为神经内分泌型PC）获得的穿刺活检进行单细胞RNA测序、生物信息学分析，并结合公开的PC数据集，最终确定ELAV样RNA结合蛋白3是PC神经内分泌型分化启动和维持的关键致癌驱动因素，为此类PC提供了新的诊疗靶点。
7.2 免疫治疗
由于PC“冷”免疫微环境，寻找新型免疫检查点及探索增强免疫的方法成为免疫治疗的研究重点。胶原结构巨噬细胞受体(recombinant macrophage receptor with collagenous structu-
re，MARCO)是一种在肿瘤相关巨噬细胞上表达的新型免疫检查点，研究发现MARCO的高表达与PC的OS率较差有关，且MARCO的表达水平在大多数癌症中与CD80、CD86和白细胞关联免疫球蛋白样受体1呈正相关，基因集富集分析揭示MARCO与TNF/NFkB、KRAS、PI3K/AKT/mTOR通路等之间存在显著相关性，因此MARCO具有作为新兴生物标志物的潜力，是未来肿瘤免疫治疗的新靶点。神经纤维网蛋白2（neuropilin-2，NRP2）作为血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的受体，是调节PC抗肿瘤免疫治疗的有力靶点。相关研究揭示使用小鼠特异性抗NRP2单克隆抗体抑制VEGF与NRP2的结合，可降低肿瘤细胞PD-L1表达，增强免疫细胞浸润，最终导致肿瘤细胞坏死和肿瘤消退。此研究为在PC中开展NRP2单克隆抗体临床试验提供了坚实的基础。金属硫蛋白 1G（metallothionein 1G，MT1G）通过调节免疫细胞浸润和抑制免疫抑制因子来调节肿瘤微环境，研究显示MT1G表达水平与PC患者对ICIs治疗的反应之间存在显著的相关性。此发现不仅为ICIs治疗效果的预测提供标志物，同时探索了其在增加ICIs治疗敏感性方面的潜力。此外，Lu等课题组发现Pygopus同源物2(pygopus family PHD finger 2，PYGO2) 通过上调Sp1/Kit/Ido1信号通路抑制细胞毒性T淋巴细胞在肿瘤内部的浸润并抑制其活性。敲除PYGO2基因或使用小分子抑制剂，小鼠可对免疫治疗的反应性显著增加。在有些实验中PYGO2抑制剂与免疫治疗联用，甚至达到了100%治愈小鼠PC的效果。此研究为PYGO2抑制剂的临床试验提供了理论依据，也为在PC中增强免疫治疗的效果提供新的思路。
除传统的免疫疗法外，具有创新性的免疫治疗方案也在逐步探索。自然杀伤（natural killer，NK）细胞能够识别并且清除体内的癌变细胞，具有肿瘤免疫治疗的作用。中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科探索了在CRPC动物模型中，应用人外周血扩增的NK细胞控制PC生长的最新研究进展；结果表明回输NK细胞能够有效抑制CRPC的肿瘤生长速度，随着NK细胞比例的增加，其杀伤效果逐步提升。此研究为NK细胞在PC治疗中的应用提供实验支持。STEAP1及STEAP2在PC中高表达，而在正常组织中表达较低。靶向STEAP1的CAR-T在PC动物模型中表现出明显的肿瘤进展延迟，肿瘤突变负荷降低和生存期延长。CBD-IL-12可以将免疫抑制肿瘤微环境逆转为促炎状态，与STEAP1 CAR-T结合有益于重塑PC肿瘤微环境，增强抗原处理和提呈，并利用宿主免疫促进表位扩散。装载显性失活TGFβⅡ型受体（dnTGFβRⅡ）靶向STEAP2的CAR-T在PC中的抗肿瘤作用研究显示，在整个实验过程中dnTGFβRⅡ CAR-T始终保持＞90%的细胞杀伤活性，同时产生大量细胞因子，且各治疗组体重无明显变化。除对原位肿瘤具有高杀伤力外，在骨转移肿瘤微环境中仍具有一定的抗肿瘤能力。此外，B7-H3在PC患者的组织中高表达，其表达水平与肿瘤侵袭性、转移和疾病复发呈正相关；以B7-H3和CD28为协同刺激受体构建靶向B7-H3的CAR-T在体外及体内实验中均引起较显著的抗肿瘤活性，但B7-H3 CAR-T在PC患者中的安全性及有效性有待进一步探索。
8、讨论
PC内分泌治疗方面，研究者都在尝试基于ADT治疗基础上的联合治疗手段以提高疗效。mHSPC已经从单药、双药发展为ADT＋NHA＋化疗或放疗三联强化治疗方案。多项研究已经证明ADT联合NHA治疗可以引起快速、大幅度的PSA下降，这能使患者获得更多的生存获益。根据肿瘤负荷及患者年龄对mHSPC患者分层，选择在ADT＋NHA基础上联合使用DOC或RT，以便更好地改善OS率并降低因原发灶进展导致局部症状发生的概率。mCRPC患者内分泌治疗的一大进展是与放射性核素的联合治疗，223RA联合恩扎卢胺可显著延长中位OS时间且不增加骨折风险，此治疗方案明显优于223RA联合ABI（＋强的松或泼尼松）方案。随着PARPI奥拉帕利在国内获批用于治疗晚期PC，中国的PC分子靶向治疗开启。ADT＋NHA＋PARPI治疗方案在mCRPC患者中得到较充分的循证医学证据支持，其中ABI（＋强的松）联合奥拉帕利对BRCA突变及非BRCA突变的mCRPC患者均有一定的临床获益，恩扎卢胺联合他拉唑帕利及ABI（＋强的松）联合NIRA方案在保证安全性的前提下对前列腺癌生化复发A突变和HRR突变的mCRPC患者均得到可观的治疗效果，虽部分OS数据还不完善，但已经呈现出明显的OS获益趋势。从目前研究可以看出内分泌治疗的疗效足够确切，研究者为进一步提高疗效不断尝试在ADT基础上联合其他治疗方案，如免疫治疗、AR拮抗剂、化疗等。但目前还没有足够多的循证医学证据为临床决策提供新的指导，仍需深入研究。
177Lu-PSMA-617作为FDA首款批准使用的治疗mCRPC的靶向放射配体疗法药物受到广泛关注，VISION研究和PSMAfore研究证明对于化疗失败或未经化疗的mCRPC患者177Lu-PSMA-617单药表现出良好的抗肿瘤活性和优秀的安全性，177Lu-PSMA-617与恩扎卢胺联合使用比恩扎卢胺单药表现出更高的临床获益。目前，为进一步扩大177Lu-PSMA-617的适应证，PSMAddition研究正在mHSPC中验证此药物的有效性及安全性，拟为PC患者带来更多的治疗选择和生存获益。此外，PI3K-AKT信号通路与AKT抑制剂、新型AR抑制剂也正在研发中，随着PC分子机制探索的不断深入，未来会有更多靶向药物及其联合用药用于PC的治疗，加速PC治疗由内分泌时代向靶向时代发展。
由于PC的“冷”免疫微环境，此前免疫治疗在PC中的治疗效果并不理想，主要由于肿瘤免疫原性弱，浸润的免疫细胞数量少，以及各种免疫抑制性因子造成的免疫细胞的免疫耗竭等。针对如何提高PC免疫治疗效果，目前已经进行多方面探索。免疫抑制剂无论联合内分泌治疗、化疗还是双免疗法均未获得理想的结果，多项免疫抑制剂的临床研究因未达到主要终点而终止。但免疫抑制剂彭布罗利珠单抗联合口服先天免疫激活剂BXCL701对神经内分泌型PC临床研究的成功为PC的免疫治疗提供新的思路，将现有的免疫治疗等方案与免疫激活剂联合使用可通过改变肿瘤微环境而产生可观的抗肿瘤效果。此外，有必要对PC患者进行更加准确的分型以筛选出对免疫治疗高敏的患者。AMG509、AMG757及JNJ-081的3项BiTE的临床研究均显示出较显著的抗肿瘤活性，有望成为mCRPC或SCNC型PC患者的治疗新选择。CAR-T在PC中的研究近年来逐渐增多，临床研究也在逐步开展。CART-PSMA-TGFβRDN、P-PSMA-101及PSCA靶向4-1BB共刺激的CAR-T的3项临床研究均获得成功，疗效优于绝大部分其他免疫治疗方案。这也预示着CAR-T在PC领域的应用应是未来的重要方向之一。随着越来越复杂的细胞疗法的制定，在临床应用时还有较多的问题等待解决，如给药方式、输注细胞量以及对高肿瘤负荷患者是否需要连续输注等。PSMA在健康组织中的广泛分布可能助于CRS的产生，虽然在目前的临床研究中报道较少，但随着更多的产品启动临床研究出现CRS的情况可能增多。虽然PSCA在原发性PC及PC转移瘤中高表达，但仍需注意它在膀胱、肾脏、胃、脑等正常组织中也表达，这将影响其应用。PC疫苗也是免疫治疗的重要组成部分，其中Sipuleucel-T作为基于单核细胞的癌症疫苗，是目前唯一获得美国FDA批准的PC治疗性疫苗；其他类型的疫苗在I、Ⅱ期临床试验中虽表现出一定的抗肿瘤活性，但仍未到达预期，还需进一步研究。因此，确定PC成分及其免疫微环境状态可以增强疾病预后评估的准确性，消除对PC免疫治疗的不同反应，并为患者的个体化治疗提供支持。
虽然对于局限早中期PC，放疗的疗效与手术类似，但MRgRT及中国医学科学院肿瘤医院团队开展的磁共振加速器基础上的自适应大分割放疗两项新技术在PC的治疗方面显示出更低的TRAEs。大分割放疗作为局限期低-中-高危PC患者的推荐治疗模式之一，联合更精准的诊断技术，在未来可能进一步缩短ADT最佳时长。目前，仅有一项针对局限高危患者的临床研究支持上述推测，因此仍需更多的数据支持。对于局限期中高危患者，尽早放疗联合辅助ADT，更有可能使患者获得更多的生存益处。局限期PC术后除高危患者应尽早增量辅助放疗外，其余患者是否应该进行放疗应根据PSA水平灵活选择；若术后拟选择挽救放疗，术前或术后应避免ADT治疗，且术后盆腔预防照射更有可能使患者从治疗中获益。对于寡转移的M1期PC无论原发灶还是转移灶都应尽早、积极地放疗。
对于mHSPC患者，治疗目的一方面在于提高患者生存质量，另一方面需要避免或减缓mHSPC发展为mCRPC，这就要求对现有临床治疗方案做到精准化和个体化。为实现这一目标，研究者们需要在治疗前对患者做全面评估，从原发病灶、转移病灶的检查，到有无基础疾病和家族史的评估，准确判断肿瘤的分级、分期和肿瘤负荷。因此利用机器学习和人工智能进行肿瘤的评估及疗效的预测也逐渐成为未来研究的重要方向之一。例如：一项Ⅲ期STAMPEDE临床研究，尝试利用人工智能模型预测使用唑来膦酸联合ADT（±DOC）治疗后PC患者的预后。
9、总结
2023年研究者们对PC的TB在诊断方面的应用有了更全面的理解，手术方式、手术技巧也在不断完善和进步，内分泌治疗联合化疗、免疫治疗、靶向治疗、放疗等将成为未来非手术治疗的主要方式。随着PC分子分型及免疫微环境研究的深入，越来越多靶向药及免疫治疗药物进入临床研究，对患者进行更精确的诊断和分层将成为临床治疗方案选择的重点。相信在不久的未来，PC治疗会逐渐向联合化、个体化、精准化发展。期待2024年PC领域出现更大的突破。