（报告出品方/分析师：华创医药团队）
一、基础胰岛素的基本概念
（一）基础胰岛素为胰岛素治疗的基石性药物
胰岛素是胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖等的刺激合成并分泌的蛋白质激素，人胰岛素（Insulin Human）共有两条肽链，其中A链有11种21个氨基酸，B链有15种30个氨基酸。
健康人通常全天血糖保持在一个相对狭窄的稳态范围内，生理性胰岛素通过两种分泌模式共同调节以维持葡萄糖稳态：
- 胰岛β细胞呈低频脉冲式持续微量分泌胰岛素，约占胰岛素全天分泌总量的50%，以调节吸收后状态下（例如餐间、夜间及空腹时）的肝脏葡萄糖生成和脂肪分解，即基础胰岛素分泌。
- 进餐后胰岛素分泌呈高频脉冲式显著增加，通过刺激外周葡萄糖摄取和抑制肝脏葡萄糖生成来控制餐后血糖升高，即餐时胰岛素分泌。
糖尿病患者胰岛β细胞受损，往往需要通过注射外源性胰岛素模拟正常人体的胰岛素分泌来维持血糖稳定水平，基于人体生理性胰岛素的两种分泌模式可将胰岛素产品划分为基础胰岛素制剂、餐时胰岛素制剂以及其预混剂型。
胰岛素自1921年发现以来，实际临床应用已超100年，其发展经历了动物胰岛素、重组人胰岛素、胰岛素类似物三个阶段。根据作用特点，产品种类包括短效/速效胰岛素、中效胰岛素、预混胰岛素、长效胰岛素、超长效胰岛素。其中，长效/超长效和中效胰岛素（或类似物）作为基础胰岛素使用，短效/速效胰岛素作为餐时胰岛素使用。
基础胰岛素是胰岛素治疗的基石性药物。胰岛素是糖尿病治疗的最终用药，用药地位不可替代，而基础胰岛素又是胰岛素治疗的基石：
第一，胰岛素治疗起始方案常选用基础胰岛素进行治疗。中华医学会糖尿病学分会《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》中指明基础胰岛素是常用起始胰岛素治疗方案之一。2022美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）糖尿病医学诊疗标准也推荐将基础胰岛素联用口服降糖药作为常用的胰岛素起始治疗方案。
第二，基础胰岛素也是胰岛素强化治疗的重要一环。糖尿病属于进展性疾病，对于起始治疗HbA1c控制不达标的患者，强化方案应转为基础胰岛素+餐时胰岛素（1-3次/日）或每日2-3次预混胰岛素进行胰岛素强化治疗。对于新诊断2型糖尿病患者的短期胰岛素强化治疗，主要治疗方案包括每日1-3次注射基础+餐时胰岛素、每日2-3次注射预混胰岛素、胰岛素持续皮下输注。
第三，预混胰岛素治疗方案不佳的患者可转为基础胰岛素治疗方案。冉兴元等《成人2型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议（2020版）》指出，在预混胰岛素治疗血糖控制不佳或者血糖波动较大的患者可将“预混胰岛素方案”转换为“基础胰岛素联合口服降糖药”或“基础胰岛素联合餐时胰岛素”治疗方案，以更好模拟人体胰岛素分泌水平。
第四，以基础胰岛素为基础的联合复方制剂正逐渐成为治疗新趋势。基础胰岛素与餐时胰岛素或GLP-1受体激动剂组成复方成为当前胰岛素新品开发方向，比如德谷门冬双胰岛素，每日1-2次注射即可有效控制血糖，与每日多次胰岛素注射方案相比，注射次数显著减少，可用于胰岛素起始及转换治疗方案。又比如德谷胰岛素/利拉鲁肽注射液为基础胰岛素与GLP-1的复方，复方机制互补，可明显降低低血糖风险，同时缓解长期注射胰岛素导致的肥胖问题
（二）基础胰岛素代际更迭三次，仍未跨越日制剂界限
基础胰岛素共迭代三次，第一代基础胰岛素主要指通过将人胰岛素锌晶体与中性鱼精蛋白结合而成的精蛋白锌胰岛素（neutral protamine Hagedorn insulin，NPH），但NPH胰岛素作用持续时间仍不能满足全天24小时覆盖，需要进行每日两次给药，且作用曲线具有明显峰值、吸收变异率大、低血糖发生风险较高。第二代和第三代基础胰岛素为通过氨基酸替换和脂肪酸酰化技术修饰而得的长效胰岛素类似物，虽然相比于第一代中效人胰岛素的作用时间明显延长，但当前仍需进行每日一次给药，仍未跨越日制剂的界限。
在当前全球四款基础胰岛素类似物中，赛诺菲的甘精胰岛素U100、U300采用了氨基酸替换策略延长半衰期，而诺和诺德的地特胰岛素和德谷胰岛素则借助脂肪酸酰化修饰技术添加脂肪酸侧链以提高基础胰岛素作用时间。
- 氨基酸替换策略
氨基酸替换策略即通过氨基酸替换，调整天然胰岛素的等电点至接近中性，使其在皮下中性环境中形成沉淀，达到缓慢释放入血的目的。
甘精胰岛素U100将人胰岛素分子A链21位的天冬酰胺替换为甘氨酸，B链30苏氨酸末端位置B31和B32添加2个精氨酸；注射后在生理pH值环境下形成微沉淀，持续缓慢释放。甘精胰岛素U100半衰期12小时，作用持续时间30小时。
甘精胰岛素U300是甘精胰岛素U100的浓缩剂型，分子结构完全相同，通过改变浓度导致皮下贮库表面积减少，从而延长作用时间。甘精胰岛素U300半衰期19小时，作用持续时间延长至36小时。与甘精胰岛素U100相比，甘精胰岛素U300低血糖风险更低、降糖疗效变异性更小。
脂肪酸酰化技术是诺和诺德一直使用的半衰期延长策略，公司在地特胰岛素、德谷胰岛素以及司美格鲁肽上均运用了此技术。脂肪酸酰化技术通过将脂肪酸连接到胰岛素的肽链上，通过增强胰岛素类似物的聚合能力及与血浆中白蛋白的可逆结合，达到缓慢释放的目的，延长作用时间。
地特胰岛素：去除人胰岛素B链30位的苏氨酸，在B链29位的赖氨酸上结合一个14碳脂肪酸侧链。地特胰岛素在制剂中为单六聚体，皮下注射后，通过脂肪酸侧链自我聚合而形成双六聚体，单体进入血液后与血清白蛋白可逆结合，从而延长作用时间，其作用时间为24小时。NPH和甘精胰岛素U100在皮下注射后会形成结晶或微沉淀，而地特胰岛素始终保持可溶性状态，皮下注射后吸收稳定，可显著改善降糖疗效的变异性。
德谷胰岛素：去除人胰岛素B链30位的苏氨酸，在B链29位增加谷氨酸连接子，连接一个16碳脂肪酸侧链。德谷胰岛素在制剂中为双六聚体，皮下注射后形成多六聚体长链，单体进入血液后与血清白蛋白可逆结合，从而延长作用持续时间。德谷胰岛素半衰期长达25.4小时，作用持续时间长达42小时，且作用曲线平坦、稳定。与甘精胰岛素U100相比，德谷胰岛素改善空腹血糖更优，低血糖发生率显著降低，降糖疗效的变异性更小。
（三）基础胰岛素占据市场半壁江山，大单品不断涌现
根据Bloomberg数据，2022年美国胰岛素类似物市场规模约291.6亿美元（终端价口径），其中甘精、地特、德谷三款基础胰岛素占据58%的市场份额。根据医药魔方数据，2022年中国胰岛素类似物市场约150.3亿元，同比减少28.1%，市场规模下滑主要受第六批胰岛素专项集采降价的影响，其中甘精、德谷、地特三款基础胰岛素市场份额占比约47%。
2000年，当全球胰岛素市场还被诺和诺德、礼来两家的二代重组人胰岛素垄断时，赛诺菲的甘精胰岛素（Lantus）获得FDA批准，成为全球第一款基础胰岛素类似物。尽管赛诺菲当时尚无胰岛素销售经验，但依靠甘精胰岛素强大的产品力打破了诺和诺德和礼来对胰岛素市场的垄断，实现在胰岛素市场的三分天下。
根据赛诺菲公司年报，2015年Lantus全球销售峰值达到69亿美元，成为胰岛素领域乃至糖尿病领域的大单品。在2015年，公司推出Lantus的升级产品—甘精胰岛素U300（Toujeo），2022年Toujeo全球销售收入12.1亿美元，同比增长15.3%。
2005年诺和诺德推出公司第一款基础胰岛素类似物—地特胰岛素（Levemir），尽管地特胰岛素存在峰值效应并且持续时间和降糖效果略差于甘精胰岛素，但在全球市场上仍取得了26.4亿美元的销售峰值。2015年，诺和诺德推出无峰值效应、作用时间更长的德谷胰岛素，2022年德谷胰岛素全球销售收入约14.0亿美元（-4%）。
二、基础胰岛素研发聚焦作用时间延长，周制剂胰岛素实现突破
基础胰岛素主要为有效覆盖餐间血糖，因而理想的基础胰岛素应具有：1）作用时间长、2）无峰值效应（降低低血糖风险）、3）日间/日内变异性少（滴定到更低的空腹血糖目标且不引起低血糖）的三大特征。
当前最新一代基础胰岛素类似物如德谷胰岛素、甘精胰岛素U300均无峰值效应，其降糖疗效的日内、日间变异性也较小，控糖效果较为稳定。因而为了减少注射次数、提高治疗依从性，延长半衰期和作用时间成为当前基础胰岛素类似物研发的核心方向。
（一）基础胰岛素治疗存在起始延迟和控制不佳问题
目前基础胰岛素治疗面临较为严重的起始延迟和控制不佳的现象。根据中国2型糖尿病防治指南推荐，2型糖尿病患者在生活方式控制和口服降糖药治疗的基础上，若血糖仍未达到控制目标（经足量口服降糖药物治疗3个月后HbA1c仍≥7.0%时），即可开始口服降糖药和胰岛素的联合治疗模式。但从实际情况来看，全球患者在胰岛素起始治疗时HbA1c平均水平达到8.9%，中国患者HbA1c平均水平接近10%，远远超过7%，治疗起始延迟现象较为严重。
同时，患者在经过基础胰岛素连续治疗后也存在明显HbA1c控制不佳的问题。根据Dídac Mauricio et al.《Glycaemic control and hypoglycaemia burden in patients with type 2 diabetes initiating basal insulin in Europe and the USA》数据，经过3个月和24个月基础胰岛素起始治疗后，欧美国家患者HbA1c水平降至7.0%以下的比例分布为8.1%-28.0%、17.3%-33.4%，仍处在较低水平。
依从性差是目前基础胰岛素治疗不理想的核心原因。患者起始治疗采用基础胰岛素的治疗方案，按照当前最新一代的德谷胰岛素或甘精胰岛素U300，往往要每天注射1次。如果随着糖尿病进展再联合餐时胰岛素进行强化治疗，每天则需要使用2-4次注射，注射频率较高，并且长期注射会导致皮下硬结、皮肤红肿、脂肪增生等问题。
因此，高频注射以及长期注射带来的副作用导致很多患者产生针头恐惧心理，胰岛素治疗方案难以有效实施，导致起始治疗时间被推迟和未能有效控制血糖水平，增加糖尿病并发症风险。
（二）周制剂可提升依从性，减轻治疗负担
胰岛素周制剂的出现可有效解决基础胰岛素当前临床困境。基础胰岛素从日制剂跨越到周制剂意味着可将每年给药频率从365次注射降低到52次，注射次数的明显减少可提升患者依从性，有望克服胰岛素起始治疗延迟，减轻治疗负担。
减少注射频率可大幅提高治疗依从性，这一点在GLP-1也可得到充分证明。根据STAY研究分析，通过对比GLP-1周制剂与日制剂的治疗依从性和持久性，在治疗持续6个月和12个月后，GLP-1周制剂的治疗依从性分别较日制剂提高23%和35%，周制剂可显著提高治疗依从性和持久性。借助依从性优势，GLP-1周制剂的放量速度和销售水平也明显高于日制剂，例如诺和诺德的利拉鲁肽注射液糖尿病适应症销售峰值约34亿美元，而司美格鲁肽注射液糖尿病适应症在2017年12月获得FDA批准，仅用五年时间便做到90亿美元的销售规模。
（三）基础胰岛素周制剂研发实现突破，诺和诺德进度靠前
全球基础胰岛素周制剂研发格局较为明朗，目前全球仅有三款基础胰岛素周制剂正在推进临床试验（Hanmi两款产品I期临床无进展），分别为诺和诺德的Icodec胰岛素（全球最高研发进度为NDA）、礼来的Efsitora alfa胰岛素（LY-3209590）（全球最高研发进度为III期临床）、甘李药业的GZR4（全球最高研发进度为II期临床）。
基础胰岛素日制剂采用的作用时间延长策略包括氨基酸替换和脂肪酸酰化两项技术，单独的某一项技术难以实现作用时间从日制剂到周制剂的跨越，因此诺和诺德和礼来在周制剂上均调整了研发策略（甘李药业未披露GZR4作用时间延长策略）：
- 诺和诺德：综合运用氨基酸替换和脂肪酸酰化实现分子精确修饰
诺和诺德在糖尿病领域的创新研发具有阶梯性和渐进性的特点，在Icodec胰岛素上公司综合运用了氨基酸替换（甘精胰岛素设计思路）和脂肪酸酰化（地特、德谷胰岛素设计思路）两项成熟技术，实现周制剂的突破。一方面，Icodec胰岛素延续地特胰岛素、德谷胰岛素的脂肪酸酰化技术，引入脂肪酸侧链，实现与白蛋白可逆结合；另一方面，借助氨基酸替换技术，Icodec胰岛素在人胰岛素A14位、B16位、B25位进行氨基酸替换，降低与胰岛素受体的亲和力，增强分子稳定性，减少酶降解。基于ONWARDS研究的IIIa临床数据，2023年4月诺和诺德在美国、欧盟、中国等国家或地区同步提交了Icodec胰岛素的全球上市注册申请，2024年有望在全球主要国家和地区获批上市。
礼来基于Fc融合蛋白技术来延长胰岛素多肽的半衰期，Efsitora alfa胰岛素（LY-3209590）将一个新型单链胰岛素变体融合到人IgG Fc区域形成融合蛋白，以达到长效目的。LY-3209590的半衰期为17天，因此可实现每周一次给药。目前LY-3209590正在全球开展III期临床试验。2021年LY3209590已展示了在2型糖尿病患者中的积极临床数据，根据其II期临床结果，在连续32周每周一次注射基础胰岛素LY3209590后，患者平均HbA1c降低水平非劣效于每日一次德谷胰岛素注射的方案，并且，LY3209590组低血糖发作率较低、体重增加较少。
三、Icodec胰岛素上市在即，全球胰岛素市场或将迎来变革
（一）创新分子设计，作用时间有效延长
- 引入脂肪酸侧链，实现与白蛋白强效可逆结合
脂肪酸酰化修饰技术的应用推动了诺和诺德对基础胰岛素产品的开发，经过脂肪酸酰化技术添加脂肪酸侧链的肽类药物可以与白蛋白强效结合，增加白蛋白-肽类复合物的分子大小，降低注射后组织中的扩散速率和通过毛细血管壁的速度，在循环中形成白蛋白储库，从而延长肽类药物的药代动力学。
Icodec胰岛素同样延续了脂肪酸酰化技术，其分子结构去掉了人胰岛素B30位的苏氨酸，引入20碳的脂肪酸作为侧链，并通过低聚乙二醇γ-L-谷氨酸连接子与B29位的赖氨酸连接，上述分子结构的变化可使Icodec胰岛素与白蛋白实现强大且可逆的结合，其与白蛋白的亲和力较地特胰岛素提高了9.5倍。
- 三位点氨基酸替换，减少胰岛素受体介导清除
Icodec胰岛素仅依靠引入20碳脂肪酸侧链不足以延长半衰期到满足每周一次给药的需求，因此Icodec胰岛素在人胰岛素的氨基酸序列上进行了3处氨基酸替换：A14位酪氨酸替换为谷氨酸、B16位酪氨酸替换为组氨酸、B25位苯丙氨酸替换为组氨酸，从而降低了Icodec胰岛素与胰岛素受体（insulin receptor，IR）的亲和力，整体三处氨基酸替换可使Icodec胰岛素分子的IR亲和力降低为人胰岛素的5.5%，减少了胰岛素受体结合介导的清除。与此同时，20碳脂肪酸侧链与白蛋白的高亲和力进一步限制了与IR结合的Icodec胰岛素分子的数量，从而将在1.5%HSA条件下Icodec胰岛素的相对亲和力由人胰岛素的5.5%进一步降低到0.03%。
- 增强分子稳定性，减少酶降解
氨基酸替换不仅可以减少胰岛素受体介导清除作用，氨基酸的替换同时赋予了Icodec胰岛素更好的分子稳定性，减少了Icodec胰岛素的酶降解。同时A14E（A14位酪氨酸替换为谷氨酸）和B25H（B25位苯丙氨酸替换为组氨酸）的氨基酸替换增加了Icodec胰岛素的可溶性，当制剂浓度达到700U/mL（为甘精胰岛素100U/mL的7倍），依然具有良好的可溶性，使得Icodec胰岛素每周一次注射剂量的体积与一周内每日注射基础胰岛素日制剂相似。
（二）ONWARDS研究奠定Icodec胰岛素王者地位
2020年12月，诺和诺德启动了Icodec胰岛素IIIa期临床试验（ONWARDS研究），ONWARDS研究共设计了6个项目，分别为ONWARDS 1-6，项目共纳入了全球4347多名1型和2型糖尿病成年人，全面评估Icodec胰岛素在不同类型、不同治疗背景糖尿病患者中与现有基础胰岛素有效性和安全性的对比，六个项目已于2022年全部完成并达到预设终点。2023年4月基于ONWARDS研究的IIIa临床数据，诺和诺德在美国、欧盟、中国等国家或地区同步提交了Icodec胰岛素的全球上市注册申请，有望于2024年内获批上市。
ONWARDS研发临床方案设计考虑了基础胰岛素各种用药场景。ONWARDS研究六个项目入组患者包括既往接受过胰岛素治疗的2型糖尿病患者、既往未接受过胰岛素的2型糖尿病患者以及1型糖尿病患者，基本涵盖基础胰岛素使用各类场景。从对照药物来看，ONWARDS研究对照组共包括甘精胰岛素U100、德谷胰岛素、基础胰岛素类似物（包括德谷胰岛素、甘精胰岛素U100、甘精胰岛素U300），覆盖当前主流基础胰岛素产品。
Icodec胰岛素极为出色的临床数据证明其将成为当前基础胰岛素用药方案的最优解：
1）在ONWARDS 1、3、5项目中，Icodec胰岛素在既往未接受过胰岛素的2型糖尿病患者中降低HbA1c的能力优于甘精胰岛素U100（-1.55% vs -1.35%）、德谷胰岛素（-1.57% vs -1.36%）、基础胰岛素（包括德谷胰岛素、甘精胰岛素U100、甘精胰岛素U300）（-1.68% vs -1.31%），Icodec胰岛素的降糖效果优于当前各类主流基础胰岛素。安全性方面，Icodec胰岛素与各对照组低血糖事件发生率无统计学差异，每周注射一次的Icodec胰岛素显示出安全和耐受性良好的特性。
2）在ONWARDS 2、4项目中，入组患者为既往接受过胰岛素治疗的2型糖尿病患者，Icodec胰岛素的降糖效果优于德谷胰岛素（-0.93% vs -0.71%），非劣于甘精胰岛素U100（-1.16% vs -1.18%），表明将现有治疗方案更换到Icodec胰岛素治疗方案上具有明显的临床价值。安全性方面，Icodec胰岛素与各对照组低血糖事件发生率无统计学差异，每周注射一次的Icodec胰岛素显示出安全和耐受性良好的特性。
3）在ONWARDS 6项目中，Icodec胰岛素在1型糖尿病患者中联合门冬胰岛素降低HbA1c的能力非劣效于德谷胰岛素联合门冬胰岛素（-0.47% vs -0.51%）。安全性方面，Icodec胰岛素组低血糖事件发生率更高。
通过ONWARDS研究，Icodec胰岛素证明其在能够大幅延长给药周期、极大提升患者依从性的基础上，有效性非劣于当前临床应用的基础胰岛素，整体安全性和耐受性良好。因此，无论是基础胰岛素起始治疗患者还是现有患者用药方案的更换，Icodec胰岛素都更具临床价值。
（三）IcoSema复方研发同步推进，进一步延长生命周期
在研发策略方面，诺和诺德为充分挖掘大单品的增长潜力，往往会围绕现有产品进行复方设计，拓展产品生命周期。例如，德谷胰岛素2015年获得FDA批准上市，而随后2016年德谷胰岛素/门冬胰岛素、德谷胰岛素/利拉鲁肽复方也先后上市，从而补足德谷胰岛素在单方血糖控制不佳或追求更高依从性的患者需求。
在胰岛素领域，诺和诺德在德谷胰岛素（商品名：Tresiba/诺和达）的基础上，布局了德谷胰岛素/门冬胰岛素（商品名：Ryzodeg/诺和佳）、德谷胰岛素/利拉鲁肽（商品名：Xultophy/诺和益）两款复方。德谷胰岛素2022年全球销售收入14.0亿美元（-4%），17-22年CAGR=5%。相比于德谷胰岛素，Ryzodeg 2022年全球销售收入4.3亿美元（+69%），17-22年CAGR=42%；Xultophy 2022年全球销售收入4.2亿美元（+6%），17-22年CAGR=31%，两款复方维持更高的复合增速，有效支撑德谷系列整体实现较快增长。
延续德谷胰岛素/利拉鲁肽复方的思路，公司将司美格鲁肽和Icodec胰岛素复方组成IcoSema，前者为诺和诺德GLP-1明星单品，后者作为目前最强基础胰岛素周制剂。2021Q4诺和诺德已启动IcoSema的III期临床试验（COMBINE研究），COMBINE研究共设计了3个项目，分别为COMBINE 1-3，根据诺和诺德规划，预计2024年内完成全部三项研究。
其中，COMBINE 3的设计十分值得关注，COMBINE 3是一项为期52周的临床试验，研究对象为既往使用过基础胰岛素治疗的2型糖尿病患者，旨在评估每周注射1次IcoSema复方和每日注射1次甘精胰岛素联合每日注射2-4次门冬胰岛素的疗效与安全性对比。COMBINE 3的临床设计方案表明IcoSema将挑战当前甘精胰岛素联用门冬胰岛素的基础胰岛素+餐时胰岛素治疗方案，若读出数据积极，或将改变当前胰岛素患者治疗思路。
（四）Icodec全球销售额有望冲击百亿美金
我们认为，Icodec胰岛素作为全球首款基础胰岛素周制剂，实现了从日制剂到周制剂的重大突破，具有划时代的重大意义，并且诺和诺德拥有强大的胰岛素销售渠道，产品有望复制当年甘精胰岛素的放量态势。
更为重要的是，在当前胰岛素治疗普遍存在起始延迟、逃避注射问题的背景下，即使在胰岛素教育较为充分的欧美市场上，Icodec胰岛素仍有望提升胰岛素治疗渗透率和起始使用时间。所以对于Icodec胰岛素的销售预期，不能仅用当前全球的胰岛素市场容量进行审视，除替代当前胰岛素治疗方案外，Icodec胰岛素更重要的是有望推动全球胰岛素市场进一步扩容。我们认为Icodec胰岛素远期的市场空间或超过百亿美金，并且IcoSema的上市有望进一步提升Icodec胰岛素系列的销售预期。
根据测算，我们预计Icodec胰岛素在中国有望实现12.8亿美元的销售峰值（约92亿人民币）的销售峰值。如果再考虑美国、欧洲以及其他海外国家或地区，Icodec胰岛素的销售峰值有望突破百亿美元。
四、国产胰岛素破局
由于诺和诺德Icodec胰岛素、礼来Efsitora alfa胰岛素等周制剂产品横空出世，特别是Icodec胰岛素2024年内或有望在中国获批，市场担心，基础胰岛素周制剂的上市会对通化东宝、甘李药业等国产胰岛素企业基本盘造成冲击。
但我们认为，短期而言，由于胰岛素的存量粘性和医保支付差异，周制剂对国产基础胰岛素存量市场冲击或不明显。同时，东宝、甘李等也在积极进行创新研发，布局胰岛素周制剂，并且向GLP-1领域拓展，持续完善糖尿病治疗方案。此外，在国际化方面，东宝和甘李也在积极布局。随着产品管线和销售区域不断丰富，未来东宝和甘李等国产胰岛素龙头收入将更加多元化。
（一）周制剂上市短期对国产基本盘冲击或不明显
相较于其他药物，胰岛素新产品对老产品的替代速度相对偏慢。对比胰岛素与肿瘤药物EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂），三代胰岛素类似物早在2002年便在中国上市，但即使到2022年二代重组人胰岛素仍有近20%的市场份额，第四代德谷胰岛素2017年获批，2022年在中国的市场份额约为7%。相比之下，肿瘤药物迭代速度更快，三代EGFR-TKI在上市六年后市场份额便从1%迅速提升至77%，一代EGFR-TKI在2022年的市场份额已从99%萎缩到19%。
正是由于胰岛素较强的存量粘性以及医保对不同胰岛素产品支付差异，胰岛素的代际更迭并非一蹴而就，这个逻辑同样适用于即将上市的基础胰岛素周制剂。
1、胰岛素存量粘性强
胰岛素产品拥有较强的存量粘性，主要原因包括：第一，更换胰岛素品牌容易出现血糖波动，如果当前胰岛素治疗方案能够平稳控制血糖，患者不会轻易更换胰岛素产品；第二，胰岛素治疗具有个体化差异，更换品牌意味着还需重新进行血糖、血压、血脂等监测，更换步骤较为复杂；第三，配套注射装置也是胰岛素治疗重要一环，不同品牌注射笔（例如诺和笔、舒霖笔、秀霖笔等）和不同参数注射针头（例如4mm（32G）、5mm（31G）、6mm（31G）等）使用感受存在差异，使用习惯客观上也提升了患者对胰岛素品牌的忠诚度。
2、医保支付存在差异
当前国内胰岛素市场保持二代、三代、四代胰岛素共存的局面，而不同胰岛素医保支付水平存在差异，由于支付能力的不同，患者往往会选择不同胰岛素产品。
胰岛素类似物和二代重组人胰岛素在医保支付差异主要体现在两方面：第一，重组人胰岛素2009年进入医保乙类，2017年全面调整为医保甲类，实行医保全额报销，而胰岛素类似物目前均为医保乙类，患者需自付一定比例；第二，2023年前各胰岛素类似物均存在限制支付范围，例如甘精胰岛素“限I型糖尿病患者、中长效胰岛素难以控制的其他II型糖尿病患者”，应用场景受到限制，2023年最新版医保目录才解除胰岛素类似物的限制支付范围。
因此，由于重组人胰岛素和胰岛素类似物目前仍存在明显医保支付差异，导致支付能力较差的患者仍有可能选择二代胰岛素作为首选用药方案。
（二）周制剂胰岛素不可或缺
尽管短期来看，基础胰岛素周制剂对国产存量市场冲击不会太大，但长远来看，基础胰岛素长效化是全球研发的核心方向，也是未来用药主流，因而国产企业布局基础胰岛素周制剂不可或缺。
从研发格局来看，目前国内共有三款胰岛素类似物周制剂正处在临床研发阶段，分别为诺和诺德的Icodec胰岛素、礼来的Efsitora alfa、甘李药业的GZR4。甘李的GZR4于2022年7月7日获得了中国NMPA开展临床试验的批准，2022年9月完成I期临床试验首例受试者给药，2023年9月完成Ⅱ期临床试验首例受试者给药。在美国，2022年8月，GZR4获得美国FDA的IND批文，正式获批用于开展I期临床试验。
（三）布局GLP-1有望拿下入口流量
GLP-1为胰岛素前线用药。II型糖尿病的治疗遵循从口服到注射的顺序，注射药品顺序又可从GLP-1受体激动剂逐步过渡到胰岛素（包括GLP-1和胰岛素的联用）。GLP-1降糖效果出色，并且能减少低血糖风险，避免胰岛素治疗带来的体重增加等不良反应，当前放量十分迅速。2022年全球糖尿病销售额前十大药物中共有4款GLP-1（区分剂型），诺和诺德的司美格鲁肽注射液于2017年12月获批上市，2022年全球收入便达到86亿美元（+66%），成为糖尿病用药最大的品种。同时，GLP-1在减重、NASH等其他内分泌领域也展现出巨大潜力。
东宝和甘李等国产胰岛素龙头积极布局GLP-1，有望拿下入口流量。通化东宝目前共拥有三款在研GLP-1产品，其中利拉鲁肽生物类似药已于2023年12月获批，成为国内第二款利拉鲁肽生物类似药；THDBH120为双靶点周制剂；THDBH110为口服小分子GLP-1。甘李药业在研GLP-1产品GZR18中美双报，目前国内II型糖尿病和减重适应症均处于II期临床阶段，在美国也基本完成了I期临床试验主体部分。
此外，中国GLP-1研发赛道热度高涨，当前国内在研GLP-1产品极为丰富，不乏周制剂GLP-1产品，而东宝和甘李拥有较为充裕的现金资产，具有潜在并购机会。
- 通化东宝：口服和周制剂GLP-1快速推进
1）利拉鲁肽：公司利拉鲁肽注射液于2023年12月获得NMPA批准用于治疗II型糖尿病，成为中国第二款上市的利拉鲁肽生物类似药。临床上，利拉鲁肽既可以单独使用，也可以与基础胰岛素（如甘精胰岛素）进行联用治疗糖尿病。公司糖尿病渠道成熟，拥有二十余年胰岛素的销售经验，因此，对于东宝而言，公司利拉鲁肽上市后既可以单独推广，也可以搭配甘精胰岛素进行联合销售，借助现有渠道实现快速放量。
2）THDBH120：THDBH120注射液为GLP1R/GIPR双靶点周制剂，双靶点产品通过分子设计进一步提高代谢稳定性，发挥协同促进的血糖控制、体重减轻以及调节脂质代谢等功能，满足单一分子靶点或复方制剂治疗效果不佳的糖尿病患者的临床需求。目前THDBH120糖尿病适应症2023年12月完成Ia期临床首例受试者入组，后续还有望向减重、NASH等适应症推进。
3）THDBH110：THDBH110胶囊是一款口服非肽类、小分子GLP-1受体激动剂。临床前研究结果显示，THDBH110胶囊生物利用度高，表现出较好的降糖性能。2023年12月THDBH110胶囊II型糖尿病适应症I期临床完成首例患者入组。
甘李药业在研GLP-1产品主要为GZR18注射液。GZR18是GLP-1受体激动剂周制剂，与人体内源性GLP-1同源性高达94%。2022年6月，GZR18注射液临床前相关研究成果已在国际权威学术期刊《欧洲药理学杂志》（European Journal of Pharmacology）上发表。从研究数据可以明确地看到GZR18在糖尿病动物模型上具有良好的降糖和减重作用，显示出了较好的糖尿病和肥胖症治疗前景。
2023年6月，公司完成了GZR18适应症为肥胖/超重体重管理的IIb期临床试验首例受试者给药。同年7月，GZR18注射液在糖尿病适应症的IIb期临床实验宣布开展与司美格鲁肽注射液的有效性与安全性比较，成为中国首款与司美格鲁肽注射液头对头评估药物有效性的GLP-1受体激动剂。2023年12月，GZR18的口服剂型—GZR18片关于2型糖尿病的临床试验获得NMPA批准。同时，2022年3月，GZR18美国I期临床试验完成首例受试者入组，目前试验主体部分已完成。
并且，参照诺和诺德IcoSema的设计思路（GLP-1周制剂/胰岛素周制剂复方），甘李药业也同样具备将GZR4（胰岛素周制剂）和GZR18（GLP-1周制剂）组成复方的可能性，GLP-1/胰岛素复方能够改善血糖、降低体重、减少胰岛素用量，同时能够显著减少低血糖风险。
（四）进军国际市场
通化东宝：与健友展开合作，加快国际化布局。通化东宝自2003年开始向海外出口胰岛素原料药，产品远销波兰、格鲁吉亚等欧洲及周边亚洲国家，公司具备国际化销售的基础。胰岛素制剂方面，公司2013年启动重组人胰岛素在欧盟的注册工作，2023年1月，公司重组人胰岛素注射液上市许可申请获得欧洲药品管理局受理，从审批节奏来看，产品有望于2024年获批上市。
2023年9月，通化东宝与健友股份签署合作协议，根据协议，通化东宝与健友股份将根据美国FDA药品注册要求，共同开展甘精、门冬、赖脯三款胰岛素合作产品的开发和生产，同时健友股份将获得三款胰岛素上市后在美国独家商业化权益。2020年FDA已将胰岛素在美国的上市申报路径从新药申请（NDA）调整为生物制品许可申请（BLA），因此在现有框架下，东宝的胰岛素类似物可作为生物制品通过BLA申报上市（CMC+I期PK/PD研究）。
甘李药业：国际化进展迅速，三代胰岛素即将登陆欧美。甘李2005年便开始推进国际化布局，截至2023H1，目公司胰岛素产品已在19个海外国家累计取得51份药品注册批件，在18个海外国家形成正式商业销售。2013年甘李药业正式启动胰岛素欧美注册项目，进军欧美发达国家市场。2018年12月18日，公司与Sandoz签署《生产及供应协议》。协议约定，在合同期限内甘李药业授予Sandoz在美国、加拿大、欧洲等特定区域内排他性获得甘精胰岛素、赖脯胰岛素及门冬胰岛素的销售权。
2023年2月，公司甘精胰岛素上市申请获得FDA受理，2023年6月美国FDA受理了赖脯胰岛素和门冬胰岛素的BLA申请。2023年8月和10月，欧洲EMA先后受理了甘李药业递交的甘精、门冬和赖脯胰岛素的上市申请。从申报节奏来看，三款产品有望于2024年内获得FDA的批准，正式开启欧美发达市场的销售。并且，借助美国FDA和欧洲EMA的审批资质，公司产品或有望进一步加快在新兴市场国家的准入速度。
五、风险提示
1、产品研发进度不及预期；
2、中国胰岛素集采持续降价；
3、海外胰岛素市场竞争格局恶化。
——————————————————
报告属于原作者，仅供学习！如有侵权，请私信删除，谢谢！