（報告出品方/分析師：華創醫藥團隊）
一、基礎胰島素的基本概念
（一）基礎胰島素為胰島素治療的基石性藥物
胰島素是胰島β細胞受内源性或外源性物質如葡萄糖、乳糖、核糖等的刺激合成并分泌的蛋白質激素，人胰島素（Insulin Human）共有兩條肽鍊，其中A鍊有11種21個氨基酸，B鍊有15種30個氨基酸。
健康人通常全天血糖保持在一個相對狹窄的穩态範圍内，生理性胰島素通過兩種分泌模式共同調節以維持葡萄糖穩态：
- 胰島β細胞呈低頻脈沖式持續微量分泌胰島素，約占胰島素全天分泌總量的50%，以調節吸收後狀态下（例如餐間、夜間及空腹時）的肝髒葡萄糖生成和脂肪分解，即基礎胰島素分泌。
- 進餐後胰島素分泌呈高頻脈沖式顯著增加，通過刺激外周葡萄糖攝取和抑制肝髒葡萄糖生成來控制餐後血糖升高，即餐時胰島素分泌。
糖尿病患者胰島β細胞受損，往往需要通過注射外源性胰島素模拟正常人體的胰島素分泌來維持血糖穩定水準，基于人體生理性胰島素的兩種分泌模式可将胰島素産品劃分為基礎胰島素制劑、餐時胰島素制劑以及其預混劑型。
胰島素自1921年發現以來，實際臨床應用已超100年，其發展經曆了動物胰島素、重組人胰島素、胰島素類似物三個階段。根據作用特點，産品種類包括短效/速效胰島素、中效胰島素、預混胰島素、長效胰島素、超長效胰島素。其中，長效/超長效和中效胰島素（或類似物）作為基礎胰島素使用，短效/速效胰島素作為餐時胰島素使用。
基礎胰島素是胰島素治療的基石性藥物。胰島素是糖尿病治療的最終用藥，用藥地位不可替代，而基礎胰島素又是胰島素治療的基石：
第一，胰島素治療起始方案常選用基礎胰島素進行治療。中華醫學會糖尿病學分會《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》中指明基礎胰島素是常用起始胰島素治療方案之一。2022美國糖尿病學會（American Diabetes Association，ADA）糖尿病醫學診療标準也推薦将基礎胰島素聯用口服降糖藥作為常用的胰島素起始治療方案。
第二，基礎胰島素也是胰島素強化治療的重要一環。糖尿病屬于進展性疾病，對于起始治療HbA1c控制不達标的患者，強化方案應轉為基礎胰島素+餐時胰島素（1-3次/日）或每日2-3次預混胰島素進行胰島素強化治療。對于新診斷2型糖尿病患者的短期胰島素強化治療，主要治療方案包括每日1-3次注射基礎+餐時胰島素、每日2-3次注射預混胰島素、胰島素持續皮下輸注。
第三，預混胰島素治療方案不佳的患者可轉為基礎胰島素治療方案。冉興元等《成人2型糖尿病基礎胰島素臨床應用中國專家指導建議（2020版）》指出，在預混胰島素治療血糖控制不佳或者血糖波動較大的患者可将“預混胰島素方案”轉換為“基礎胰島素聯合口服降糖藥”或“基礎胰島素聯合餐時胰島素”治療方案，以更好模拟人體胰島素分泌水準。
第四，以基礎胰島素為基礎的聯合複方制劑正逐漸成為治療新趨勢。基礎胰島素與餐時胰島素或GLP-1受體激動劑組成複方成為目前胰島素新品開發方向，比如德谷門冬雙胰島素，每日1-2次注射即可有效控制血糖，與每日多次胰島素注射方案相比，注射次數顯著減少，可用于胰島素起始及轉換治療方案。又比如德谷胰島素/利拉魯肽注射液為基礎胰島素與GLP-1的複方，複方機制互補，可明顯降低低血糖風險，同時緩解長期注射胰島素導緻的肥胖問題
（二）基礎胰島素代際更疊三次，仍未跨越日制劑界限
基礎胰島素共疊代三次，第一代基礎胰島素主要指通過将人胰島素鋅晶體與中性魚精蛋白結合而成的精蛋白鋅胰島素（neutral protamine Hagedorn insulin，NPH），但NPH胰島素作用持續時間仍不能滿足全天24小時覆寫，需要進行每日兩次給藥，且作用曲線具有明顯峰值、吸收變異率大、低血糖發生風險較高。第二代和第三代基礎胰島素為通過氨基酸替換和脂肪酸酰化技術修飾而得的長效胰島素類似物，雖然相比于第一代中效人胰島素的作用時間明顯延長，但目前仍需進行每日一次給藥，仍未跨越日制劑的界限。
在目前全球四款基礎胰島素類似物中，賽諾菲的甘精胰島素U100、U300采用了氨基酸替換政策延長半衰期，而諾和諾德的地特胰島素和德谷胰島素則借助脂肪酸酰化修飾技術添加脂肪酸側鍊以提高基礎胰島素作用時間。
- 氨基酸替換政策
氨基酸替換政策即通過氨基酸替換，調整天然胰島素的等電點至接近中性，使其在皮下中性環境中形成沉澱，達到緩慢釋放入血的目的。
甘精胰島素U100将人胰島素分子A鍊21位的天冬酰胺替換為甘氨酸，B鍊30蘇氨酸末端位置B31和B32添加2個精氨酸；注射後在生理pH值環境下形成微沉澱，持續緩慢釋放。甘精胰島素U100半衰期12小時，作用持續時間30小時。
甘精胰島素U300是甘精胰島素U100的濃縮劑型，分子結構完全相同，通過改變濃度導緻皮下貯庫表面積減少，進而延長作用時間。甘精胰島素U300半衰期19小時，作用持續時間延長至36小時。與甘精胰島素U100相比，甘精胰島素U300低血糖風險更低、降糖療效變異性更小。
脂肪酸酰化技術是諾和諾德一直使用的半衰期延長政策，公司在地特胰島素、德谷胰島素以及司美格魯肽上均運用了此技術。脂肪酸酰化技術通過将脂肪酸連接配接到胰島素的肽鍊上，通過增強胰島素類似物的聚合能力及與血漿中白蛋白的可逆結合，達到緩慢釋放的目的，延長作用時間。
地特胰島素：去除人胰島素B鍊30位的蘇氨酸，在B鍊29位的賴氨酸上結合一個14碳脂肪酸側鍊。地特胰島素在制劑中為單六聚體，皮下注射後，通過脂肪酸側鍊自我聚合而形成雙六聚體，單體進入血液後與血清白蛋白可逆結合，進而延長作用時間，其作用時間為24小時。NPH和甘精胰島素U100在皮下注射後會形成結晶或微沉澱，而地特胰島素始終保持可溶性狀态，皮下注射後吸收穩定，可顯著改善降糖療效的變異性。
德谷胰島素：去除人胰島素B鍊30位的蘇氨酸，在B鍊29位增加谷氨酸連接配接子，連接配接一個16碳脂肪酸側鍊。德谷胰島素在制劑中為雙六聚體，皮下注射後形成多六聚體長鍊，單體進入血液後與血清白蛋白可逆結合，進而延長作用持續時間。德谷胰島素半衰期長達25.4小時，作用持續時間長達42小時，且作用曲線平坦、穩定。與甘精胰島素U100相比，德谷胰島素改善空腹血糖更優，低血糖發生率顯著降低，降糖療效的變異性更小。
（三）基礎胰島素占據市場半壁江山，大單品不斷湧現
根據Bloomberg資料，2022年美國胰島素類似物市場規模約291.6億美元（終端價口徑），其中甘精、地特、德谷三款基礎胰島素占據58%的市場佔有率。根據醫藥魔方資料，2022年中國胰島素類似物市場約150.3億元，同比減少28.1%，市場規模下滑主要受第六批胰島素專項集采降價的影響，其中甘精、德谷、地特三款基礎胰島素市場佔有率占比約47%。
2000年，當全球胰島素市場還被諾和諾德、禮來兩家的二代重組人胰島素壟斷時，賽諾菲的甘精胰島素（Lantus）獲得FDA準許，成為全球第一款基礎胰島素類似物。盡管賽諾菲當時尚無胰島素銷售經驗，但依靠甘精胰島素強大的産品力打破了諾和諾德和禮來對胰島素市場的壟斷，實作在胰島素市場的三分天下。
根據賽諾菲公司年報，2015年Lantus全球銷售峰值達到69億美元，成為胰島素領域乃至糖尿病領域的大單品。在2015年，公司推出Lantus的更新産品—甘精胰島素U300（Toujeo），2022年Toujeo全球銷售收入12.1億美元，同比增長15.3%。
2005年諾和諾德推出公司第一款基礎胰島素類似物—地特胰島素（Levemir），盡管地特胰島素存在峰值效應并且持續時間和降糖效果略差于甘精胰島素，但在全球市場上仍取得了26.4億美元的銷售峰值。2015年，諾和諾德推出無峰值效應、作用時間更長的德谷胰島素，2022年德谷胰島素全球銷售收入約14.0億美元（-4%）。
二、基礎胰島素研發聚焦作用時間延長，周制劑胰島素實作突破
基礎胰島素主要為有效覆寫餐間血糖，因而理想的基礎胰島素應具有：1）作用時間長、2）無峰值效應（降低低血糖風險）、3）日間/日内變異性少（滴定到更低的空腹血糖目标且不引起低血糖）的三大特征。
目前最新一代基礎胰島素類似物如德谷胰島素、甘精胰島素U300均無峰值效應，其降糖療效的日内、日間變異性也較小，控糖效果較為穩定。因而為了減少注射次數、提高治療依從性，延長半衰期和作用時間成為目前基礎胰島素類似物研發的核心方向。
（一）基礎胰島素治療存在起始延遲和控制不佳問題
目前基礎胰島素治療面臨較為嚴重的起始延遲和控制不佳的現象。根據中國2型糖尿病防治指南推薦，2型糖尿病患者在生活方式控制和口服降糖藥治療的基礎上，若血糖仍未達到控制目标（經足量口服降糖藥物治療3個月後HbA1c仍≥7.0%時），即可開始口服降糖藥和胰島素的聯合治療模式。但從實際情況來看，全球患者在胰島素起始治療時HbA1c平均水準達到8.9%，中國患者HbA1c平均水準接近10%，遠遠超過7%，治療起始延遲現象較為嚴重。
同時，患者在經過基礎胰島素連續治療後也存在明顯HbA1c控制不佳的問題。根據Dídac Mauricio et al.《Glycaemic control and hypoglycaemia burden in patients with type 2 diabetes initiating basal insulin in Europe and the USA》資料，經過3個月和24個月基礎胰島素起始治療後，歐美國家患者HbA1c水準降至7.0%以下的比例分布為8.1%-28.0%、17.3%-33.4%，仍處在較低水準。
依從性差是目前基礎胰島素治療不理想的核心原因。患者起始治療采用基礎胰島素的治療方案，按照目前最新一代的德谷胰島素或甘精胰島素U300，往往要每天注射1次。如果随着糖尿病進展再聯合餐時胰島素進行強化治療，每天則需要使用2-4次注射，注射頻率較高，并且長期注射會導緻皮下硬結、皮膚紅腫、脂肪增生等問題。
是以，高頻注射以及長期注射帶來的副作用導緻很多患者産生針頭恐懼心理，胰島素治療方案難以有效實施，導緻起始治療時間被推遲和未能有效控制血糖水準，增加糖尿病并發症風險。
（二）周制劑可提升依從性，減輕治療負擔
胰島素周制劑的出現可有效解決基礎胰島素目前臨床困境。基礎胰島素從日制劑跨越到周制劑意味着可将每年給藥頻率從365次注射降低到52次，注射次數的明顯減少可提升患者依從性，有望克服胰島素起始治療延遲，減輕治療負擔。
減少注射頻率可大幅提高治療依從性，這一點在GLP-1也可得到充分證明。根據STAY研究分析，通過對比GLP-1周制劑與日制劑的治療依從性和持久性，在治療持續6個月和12個月後，GLP-1周制劑的治療依從性分别較日制劑提高23%和35%，周制劑可顯著提高治療依從性和持久性。借助依從性優勢，GLP-1周制劑的放量速度和銷售水準也明顯高于日制劑，例如諾和諾德的利拉魯肽注射液糖尿病适應症銷售峰值約34億美元，而司美格魯肽注射液糖尿病适應症在2017年12月獲得FDA準許，僅用五年時間便做到90億美元的銷售規模。
（三）基礎胰島素周制劑研發實作突破，諾和諾德進度靠前
全球基礎胰島素周制劑研發格局較為明朗，目前全球僅有三款基礎胰島素周制劑正在推進臨床試驗（Hanmi兩款産品I期臨床無進展），分别為諾和諾德的Icodec胰島素（全球最高研發進度為NDA）、禮來的Efsitora alfa胰島素（LY-3209590）（全球最高研發進度為III期臨床）、甘李藥業的GZR4（全球最高研發進度為II期臨床）。
基礎胰島素日制劑采用的作用時間延長政策包括氨基酸替換和脂肪酸酰化兩項技術，單獨的某一項技術難以實作作用時間從日制劑到周制劑的跨越，是以諾和諾德和禮來在周制劑上均調整了研發政策（甘李藥業未披露GZR4作用時間延長政策）：
- 諾和諾德：綜合運用氨基酸替換和脂肪酸酰化實作分子精确修飾
諾和諾德在糖尿病領域的創新研發具有階梯性和漸進性的特點，在Icodec胰島素上公司綜合運用了氨基酸替換（甘精胰島素設計思路）和脂肪酸酰化（地特、德谷胰島素設計思路）兩項成熟技術，實作周制劑的突破。一方面，Icodec胰島素延續地特胰島素、德谷胰島素的脂肪酸酰化技術，引入脂肪酸側鍊，實作與白蛋白可逆結合；另一方面，借助氨基酸替換技術，Icodec胰島素在人胰島素A14位、B16位、B25位進行氨基酸替換，降低與胰島素受體的親和力，增強分子穩定性，減少酶降解。基于ONWARDS研究的IIIa臨床資料，2023年4月諾和諾德在美國、歐盟、中國等國家或地區同步送出了Icodec胰島素的全球上市注冊申請，2024年有望在全球主要國家和地區獲批上市。
禮來基于Fc融合蛋白技術來延長胰島素多肽的半衰期，Efsitora alfa胰島素（LY-3209590）将一個新型單鍊胰島素變體融合到人IgG Fc區域形成融合蛋白，以達到長效目的。LY-3209590的半衰期為17天，是以可實作每周一次給藥。目前LY-3209590正在全球開展III期臨床試驗。2021年LY3209590已展示了在2型糖尿病患者中的積極臨床資料，根據其II期臨床結果，在連續32周每周一次注射基礎胰島素LY3209590後，患者平均HbA1c降低水準非劣效于每日一次德谷胰島素注射的方案，并且，LY3209590組低血糖發作率較低、體重增加較少。
三、Icodec胰島素上市在即，全球胰島素市場或将迎來變革
（一）創新分子設計，作用時間有效延長
- 引入脂肪酸側鍊，實作與白蛋白強效可逆結合
脂肪酸酰化修飾技術的應用推動了諾和諾德對基礎胰島素産品的開發，經過脂肪酸酰化技術添加脂肪酸側鍊的肽類藥物可以與白蛋白強效結合，增加白蛋白-肽類複合物的分子大小，降低注射後組織中的擴散速率和通過毛細血管壁的速度，在循環中形成白蛋白儲庫，進而延長肽類藥物的藥代動力學。
Icodec胰島素同樣延續了脂肪酸酰化技術，其分子結構去掉了人胰島素B30位的蘇氨酸，引入20碳的脂肪酸作為側鍊，并通過低聚乙二醇γ-L-谷氨酸連接配接子與B29位的賴氨酸連接配接，上述分子結構的變化可使Icodec胰島素與白蛋白實作強大且可逆的結合，其與白蛋白的親和力較地特胰島素提高了9.5倍。
- 三位點氨基酸替換，減少胰島素受體介導清除
Icodec胰島素僅依靠引入20碳脂肪酸側鍊不足以延長半衰期到滿足每周一次給藥的需求，是以Icodec胰島素在人胰島素的氨基酸序列上進行了3處氨基酸替換：A14位酪氨酸替換為谷氨酸、B16位酪氨酸替換為組氨酸、B25位苯丙氨酸替換為組氨酸，進而降低了Icodec胰島素與胰島素受體（insulin receptor，IR）的親和力，整體三處氨基酸替換可使Icodec胰島素分子的IR親和力降低為人胰島素的5.5%，減少了胰島素受體結合介導的清除。與此同時，20碳脂肪酸側鍊與白蛋白的高親和力進一步限制了與IR結合的Icodec胰島素分子的數量，進而将在1.5%HSA條件下Icodec胰島素的相對親和力由人胰島素的5.5%進一步降低到0.03%。
- 增強分子穩定性，減少酶降解
氨基酸替換不僅可以減少胰島素受體介導清除作用，氨基酸的替換同時賦予了Icodec胰島素更好的分子穩定性，減少了Icodec胰島素的酶降解。同時A14E（A14位酪氨酸替換為谷氨酸）和B25H（B25位苯丙氨酸替換為組氨酸）的氨基酸替換增加了Icodec胰島素的可溶性，當制劑濃度達到700U/mL（為甘精胰島素100U/mL的7倍），依然具有良好的可溶性，使得Icodec胰島素每周一次注射劑量的體積與一周内每日注射基礎胰島素日制劑相似。
（二）ONWARDS研究奠定Icodec胰島素王者地位
2020年12月，諾和諾德啟動了Icodec胰島素IIIa期臨床試驗（ONWARDS研究），ONWARDS研究共設計了6個項目，分别為ONWARDS 1-6，項目共納入了全球4347多名1型和2型糖尿病成年人，全面評估Icodec胰島素在不同類型、不同治療背景糖尿病患者中與現有基礎胰島素有效性和安全性的對比，六個項目已于2022年全部完成并達到預設終點。2023年4月基于ONWARDS研究的IIIa臨床資料，諾和諾德在美國、歐盟、中國等國家或地區同步送出了Icodec胰島素的全球上市注冊申請，有望于2024年内獲批上市。
ONWARDS研發臨床方案設計考慮了基礎胰島素各種用藥場景。ONWARDS研究六個項目入組患者包括既往接受過胰島素治療的2型糖尿病患者、既往未接受過胰島素的2型糖尿病患者以及1型糖尿病患者，基本涵蓋基礎胰島素使用各類場景。從對照藥物來看，ONWARDS研究對照組共包括甘精胰島素U100、德谷胰島素、基礎胰島素類似物（包括德谷胰島素、甘精胰島素U100、甘精胰島素U300），覆寫目前主流基礎胰島素産品。
Icodec胰島素極為出色的臨床資料證明其将成為目前基礎胰島素用藥方案的最優解：
1）在ONWARDS 1、3、5項目中，Icodec胰島素在既往未接受過胰島素的2型糖尿病患者中降低HbA1c的能力優于甘精胰島素U100（-1.55% vs -1.35%）、德谷胰島素（-1.57% vs -1.36%）、基礎胰島素（包括德谷胰島素、甘精胰島素U100、甘精胰島素U300）（-1.68% vs -1.31%），Icodec胰島素的降糖效果優于目前各類主流基礎胰島素。安全性方面，Icodec胰島素與各對照組低血糖事件發生率無統計學差異，每周注射一次的Icodec胰島素顯示出安全和耐受性良好的特性。
2）在ONWARDS 2、4項目中，入組患者為既往接受過胰島素治療的2型糖尿病患者，Icodec胰島素的降糖效果優于德谷胰島素（-0.93% vs -0.71%），非劣于甘精胰島素U100（-1.16% vs -1.18%），表明将現有治療方案更換到Icodec胰島素治療方案上具有明顯的臨床價值。安全性方面，Icodec胰島素與各對照組低血糖事件發生率無統計學差異，每周注射一次的Icodec胰島素顯示出安全和耐受性良好的特性。
3）在ONWARDS 6項目中，Icodec胰島素在1型糖尿病患者中聯合門冬胰島素降低HbA1c的能力非劣效于德谷胰島素聯合門冬胰島素（-0.47% vs -0.51%）。安全性方面，Icodec胰島素組低血糖事件發生率更高。
通過ONWARDS研究，Icodec胰島素證明其在能夠大幅延長給藥周期、極大提升患者依從性的基礎上，有效性非劣于目前臨床應用的基礎胰島素，整體安全性和耐受性良好。是以，無論是基礎胰島素起始治療患者還是現有患者用藥方案的更換，Icodec胰島素都更具臨床價值。
（三）IcoSema複方研發同步推進，進一步延長生命周期
在研發政策方面，諾和諾德為充分挖掘大單品的增長潛力，往往會圍繞現有産品進行複方設計，拓展産品生命周期。例如，德谷胰島素2015年獲得FDA準許上市，而随後2016年德谷胰島素/門冬胰島素、德谷胰島素/利拉魯肽複方也先後上市，進而補足德谷胰島素在單方血糖控制不佳或追求更高依從性的患者需求。
在胰島素領域，諾和諾德在德谷胰島素（商品名：Tresiba/諾和達）的基礎上，布局了德谷胰島素/門冬胰島素（商品名：Ryzodeg/諾和佳）、德谷胰島素/利拉魯肽（商品名：Xultophy/諾和益）兩款複方。德谷胰島素2022年全球銷售收入14.0億美元（-4%），17-22年CAGR=5%。相比于德谷胰島素，Ryzodeg 2022年全球銷售收入4.3億美元（+69%），17-22年CAGR=42%；Xultophy 2022年全球銷售收入4.2億美元（+6%），17-22年CAGR=31%，兩款複方維持更高的複合增速，有效支撐德谷系列整體實作較快增長。
延續德谷胰島素/利拉魯肽複方的思路，公司将司美格魯肽和Icodec胰島素複方組成IcoSema，前者為諾和諾德GLP-1明星單品，後者作為目前最強基礎胰島素周制劑。2021Q4諾和諾德已啟動IcoSema的III期臨床試驗（COMBINE研究），COMBINE研究共設計了3個項目，分别為COMBINE 1-3，根據諾和諾德規劃，預計2024年内完成全部三項研究。
其中，COMBINE 3的設計十分值得關注，COMBINE 3是一項為期52周的臨床試驗，研究對象為既往使用過基礎胰島素治療的2型糖尿病患者，旨在評估每周注射1次IcoSema複方和每日注射1次甘精胰島素聯合每日注射2-4次門冬胰島素的療效與安全性對比。COMBINE 3的臨床設計方案表明IcoSema将挑戰目前甘精胰島素聯用門冬胰島素的基礎胰島素+餐時胰島素治療方案，若讀出資料積極，或将改變目前胰島素患者治療思路。
（四）Icodec全球銷售額有望沖擊百億美金
我們認為，Icodec胰島素作為全球首款基礎胰島素周制劑，實作了從日制劑到周制劑的重大突破，具有劃時代的重大意義，并且諾和諾德擁有強大的胰島素銷售管道，産品有望複制當年甘精胰島素的放量态勢。
更為重要的是，在目前胰島素治療普遍存在起始延遲、逃避注射問題的背景下，即使在胰島素教育較為充分的歐美市場上，Icodec胰島素仍有望提升胰島素治療滲透率和起始使用時間。是以對于Icodec胰島素的銷售預期，不能僅用目前全球的胰島素市場容量進行審視，除替代目前胰島素治療方案外，Icodec胰島素更重要的是有望推動全球胰島素市場進一步擴容。我們認為Icodec胰島素遠期的市場空間或超過百億美金，并且IcoSema的上市有望進一步提升Icodec胰島素系列的銷售預期。
根據測算，我們預計Icodec胰島素在中國有望實作12.8億美元的銷售峰值（約92億人民币）的銷售峰值。如果再考慮美國、歐洲以及其他海外國家或地區，Icodec胰島素的銷售峰值有望突破百億美元。
四、國産胰島素破局
由于諾和諾德Icodec胰島素、禮來Efsitora alfa胰島素等周制劑産品橫空出世，特别是Icodec胰島素2024年内或有望在中國獲批，市場擔心，基礎胰島素周制劑的上市會對通化東寶、甘李藥業等國産胰島素企業基本盤造成沖擊。
但我們認為，短期而言，由于胰島素的存量粘性和醫保支付差異，周制劑對國産基礎胰島素存量市場沖擊或不明顯。同時，東寶、甘李等也在積極進行創新研發，布局胰島素周制劑，并且向GLP-1領域拓展，持續完善糖尿病治療方案。此外，在國際化方面，東寶和甘李也在積極布局。随着産品管線和銷售區域不斷豐富，未來東寶和甘李等國産胰島素龍頭收入将更加多元化。
（一）周制劑上市短期對國産基本盤沖擊或不明顯
相較于其他藥物，胰島素新産品對老産品的替代速度相對偏慢。對比胰島素與惡性良性腫瘤藥物EGFR-TKI（表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑），三代胰島素類似物早在2002年便在中國上市，但即使到2022年二代重組人胰島素仍有近20%的市場佔有率，第四代德谷胰島素2017年獲批，2022年在中國的市場佔有率約為7%。相比之下，惡性良性腫瘤藥物疊代速度更快，三代EGFR-TKI在上市六年後市場佔有率便從1%迅速提升至77%，一代EGFR-TKI在2022年的市場佔有率已從99%萎縮到19%。
正是由于胰島素較強的存量粘性以及醫保對不同胰島素産品支付差異，胰島素的代際更疊并非一蹴而就，這個邏輯同樣适用于即将上市的基礎胰島素周制劑。
1、胰島素存量粘性強
胰島素産品擁有較強的存量粘性，主要原因包括：第一，更換胰島素品牌容易出現血糖波動，如果目前胰島素治療方案能夠平穩控制血糖，患者不會輕易更換胰島素産品；第二，胰島素治療具有個體化差異，更換品牌意味着還需重新進行血糖、血壓、血脂等監測，更換步驟較為複雜；第三，配套注射裝置也是胰島素治療重要一環，不同品牌注射筆（例如諾和筆、舒霖筆、秀霖筆等）和不同參數注射針頭（例如4mm（32G）、5mm（31G）、6mm（31G）等）使用感受存在差異，使用習慣客觀上也提升了患者對胰島素品牌的忠誠度。
2、醫保支付存在差異
目前國内胰島素市場保持二代、三代、四代胰島素共存的局面，而不同胰島素醫保支付水準存在差異，由于支付能力的不同，患者往往會選擇不同胰島素産品。
胰島素類似物和二代重組人胰島素在醫保支付差異主要展現在兩方面：第一，重組人胰島素2009年進入醫保乙類，2017年全面調整為醫保甲類，實行醫保全額報帳，而胰島素類似物目前均為醫保乙類，患者需自付一定比例；第二，2023年前各胰島素類似物均存在限制支付範圍，例如甘精胰島素“限I型糖尿病患者、中長效胰島素難以控制的其他II型糖尿病患者”，應用場景受到限制，2023年最新版醫保目錄才解除胰島素類似物的限制支付範圍。
是以，由于重組人胰島素和胰島素類似物目前仍存在明顯醫保支付差異，導緻支付能力較差的患者仍有可能選擇二代胰島素作為首選用藥方案。
（二）周制劑胰島素不可或缺
盡管短期來看，基礎胰島素周制劑對國産存量市場沖擊不會太大，但長遠來看，基礎胰島素長效化是全球研發的核心方向，也是未來用藥主流，因而國産企業布局基礎胰島素周制劑不可或缺。
從研發格局來看，目前國内共有三款胰島素類似物周制劑正處在臨床研發階段，分别為諾和諾德的Icodec胰島素、禮來的Efsitora alfa、甘李藥業的GZR4。甘李的GZR4于2022年7月7日獲得了中國NMPA開展臨床試驗的準許，2022年9月完成I期臨床試驗首例受試者給藥，2023年9月完成Ⅱ期臨床試驗首例受試者給藥。在美國，2022年8月，GZR4獲得美國FDA的IND批文，正式獲批用于開展I期臨床試驗。
（三）布局GLP-1有望拿下入口流量
GLP-1為胰島素前線用藥。II型糖尿病的治療遵循從口服到注射的順序，注射藥品順序又可從GLP-1受體激動劑逐漸過渡到胰島素（包括GLP-1和胰島素的聯用）。GLP-1降糖效果出色，并且能減少低血糖風險，避免胰島素治療帶來的體重增加等不良反應，目前放量十分迅速。2022年全球糖尿病銷售額前十大藥物中共有4款GLP-1（區分劑型），諾和諾德的司美格魯肽注射液于2017年12月獲批上市，2022年全球收入便達到86億美元（+66%），成為糖尿病用藥最大的品種。同時，GLP-1在減重、NASH等其他内分泌領域也展現出巨大潛力。
東寶和甘李等國産胰島素龍頭積極布局GLP-1，有望拿下入口流量。通化東寶目前共擁有三款在研GLP-1産品，其中利拉魯肽生物類似藥已于2023年12月獲批，成為國内第二款利拉魯肽生物類似藥；THDBH120為雙靶點周制劑；THDBH110為口服小分子GLP-1。甘李藥業在研GLP-1産品GZR18中美雙報，目前國内II型糖尿病和減重适應症均處于II期臨床階段，在美國也基本完成了I期臨床試驗主體部分。
此外，中國GLP-1研發賽道熱度高漲，目前國内在研GLP-1産品極為豐富，不乏周制劑GLP-1産品，而東寶和甘李擁有較為充裕的現金資産，具有潛在并購機會。
- 通化東寶：口服和周制劑GLP-1快速推進
1）利拉魯肽：公司利拉魯肽注射液于2023年12月獲得NMPA準許用于治療II型糖尿病，成為中國第二款上市的利拉魯肽生物類似藥。臨床上，利拉魯肽既可以單獨使用，也可以與基礎胰島素（如甘精胰島素）進行聯用治療糖尿病。公司糖尿病管道成熟，擁有二十餘年胰島素的銷售經驗，是以，對于東寶而言，公司利拉魯肽上市後既可以單獨推廣，也可以搭配甘精胰島素進行聯合銷售，借助現有管道實作快速放量。
2）THDBH120：THDBH120注射液為GLP1R/GIPR雙靶點周制劑，雙靶點産品通過分子設計進一步提高代謝穩定性，發揮協同促進的血糖控制、體重減輕以及調節脂質代謝等功能，滿足單一分子靶點或複方制劑治療效果不佳的糖尿病患者的臨床需求。目前THDBH120糖尿病适應症2023年12月完成Ia期臨床首例受試者入組，後續還有望向減重、NASH等适應症推進。
3）THDBH110：THDBH110膠囊是一款口服非肽類、小分子GLP-1受體激動劑。臨床前研究結果顯示，THDBH110膠囊生物利用度高，表現出較好的降糖性能。2023年12月THDBH110膠囊II型糖尿病适應症I期臨床完成首例患者入組。
甘李藥業在研GLP-1産品主要為GZR18注射液。GZR18是GLP-1受體激動劑周制劑，與人體内源性GLP-1同源性高達94%。2022年6月，GZR18注射液臨床前相關研究成果已在國際權威學術期刊《歐洲藥理學雜志》（European Journal of Pharmacology）上發表。從研究資料可以明确地看到GZR18在糖尿病動物模型上具有良好的降糖和減重作用，顯示出了較好的糖尿病和肥胖症治療前景。
2023年6月，公司完成了GZR18适應症為肥胖/超重體重管理的IIb期臨床試驗首例受試者給藥。同年7月，GZR18注射液在糖尿病适應症的IIb期臨床實驗宣布開展與司美格魯肽注射液的有效性與安全性比較，成為中國首款與司美格魯肽注射液頭對頭評估藥物有效性的GLP-1受體激動劑。2023年12月，GZR18的口服劑型—GZR18片關于2型糖尿病的臨床試驗獲得NMPA準許。同時，2022年3月，GZR18美國I期臨床試驗完成首例受試者入組，目前試驗主體部分已完成。
并且，參照諾和諾德IcoSema的設計思路（GLP-1周制劑/胰島素周制劑複方），甘李藥業也同樣具備将GZR4（胰島素周制劑）和GZR18（GLP-1周制劑）組成複方的可能性，GLP-1/胰島素複方能夠改善血糖、降低體重、減少胰島素用量，同時能夠顯著減少低血糖風險。
（四）進軍國際市場
通化東寶：與健友展開合作，加快國際化布局。通化東寶自2003年開始向海外出口胰島素原料藥，産品遠銷波蘭、格魯吉亞等歐洲及周邊亞洲國家，公司具備國際化銷售的基礎。胰島素制劑方面，公司2013年啟動重組人胰島素在歐盟的注冊工作，2023年1月，公司重組人胰島素注射液上市許可申請獲得歐洲藥品管理局受理，從審批節奏來看，産品有望于2024年獲批上市。
2023年9月，通化東寶與健友股份簽署合作協定，根據協定，通化東寶與健友股份将根據美國FDA藥品注冊要求，共同開展甘精、門冬、賴脯三款胰島素合作産品的開發和生産，同時健友股份将獲得三款胰島素上市後在美國獨家商業化權益。2020年FDA已将胰島素在美國的上市申報路徑從新藥申請（NDA）調整為生物制品許可申請（BLA），是以在現有架構下，東寶的胰島素類似物可作為生物制品通過BLA申報上市（CMC+I期PK/PD研究）。
甘李藥業：國際化進展迅速，三代胰島素即将登陸歐美。甘李2005年便開始推進國際化布局，截至2023H1，目公司胰島素産品已在19個海外國家累計取得51份藥品注冊批件，在18個海外國家形成正式商業銷售。2013年甘李藥業正式啟動胰島素歐美注冊項目，進軍歐美發達國家市場。2018年12月18日，公司與Sandoz簽署《生産及供應協定》。協定約定，在合同期限内甘李藥業授予Sandoz在美國、加拿大、歐洲等特定區域内排他性獲得甘精胰島素、賴脯胰島素及門冬胰島素的銷售權。
2023年2月，公司甘精胰島素上市申請獲得FDA受理，2023年6月美國FDA受理了賴脯胰島素和門冬胰島素的BLA申請。2023年8月和10月，歐洲EMA先後受理了甘李藥業遞交的甘精、門冬和賴脯胰島素的上市申請。從申報節奏來看，三款産品有望于2024年内獲得FDA的準許，正式開啟歐美發達市場的銷售。并且，借助美國FDA和歐洲EMA的審批資質，公司産品或有望進一步加快在新興市場國家的準入速度。
五、風險提示
1、産品研發進度不及預期；
2、中國胰島素集采持續降價；
3、海外胰島素市場競争格局惡化。
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