本文作者：首都医科大学 FanFan
本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授
引言
最近，国内学者在《Cancer Communications》杂志发表了2例突破性成果，晚期肝癌患者在接受靶向GPC3的CAR-T细胞治疗后，实现了长达7年以上的无病生存期。除了CAR-T细胞，在国际上，也有学者利用NK细胞来治疗晚期肝癌，并明显的增加了患者的生存期。这些研究为晚期肝细胞癌患者带来了希望。
提到肝癌（HCC），想必大部分人都不陌生。作为肝癌大国，大陆每年新发病例数约41.0万人，死亡病例数约39.1万人，可占全球的一半。肝癌的恶性程度高，进展迅速，预后差，死亡率接近于发病率，患者5年生存率仅12.1%[1,2]，一旦患癌将严重影响患者的生活质量。
肝细胞癌的主要治疗方法包括外科手术——肝切除或肝移植、局部消融治疗和靶向治疗（如索拉非尼）等。但是，这些传统疗法的应用范围存在局限。部分患者的生存期经治疗后仍然处于较低水平[3]。因此，治疗局部晚期肝癌迫切需要着更新、效果更好的的治疗方法。
CAR-T：帮助晚期肝癌患者长期无瘤生存
谈及CAR-T细胞，大家已经很熟悉了。设计CAR-T细胞的难点之一在于寻找合适的肿瘤抗原，虽然肝细胞癌的许多抗原或生物标记物已被用于诊断或治疗靶点，但其特异性和靶向效率并不像预期的那样高，这也成为研发肝癌CAR-T细胞疗法的难点所在。
经过科学家们的不懈努力，目前已经寻到几个极具希望的抗原靶点，如AFP，Glypican-3 (GPC-3)，Mucin-1 (MUC-1)等。大陆学者发布的最新研究就是利用GPC3这个靶点。在这个案例中，患者在局部治疗后联合CAR-T治疗，达到长期无瘤生存，为晚期肝细胞癌患者来了新的希望。
CCTV-1视频案例
，时长19:29
邹教授的肝脏上有三个癌症，按照常规可能只有3-6个月的存活时间。在生死抉择，艰险异常的时刻，免疫细胞治疗CAR-T 带来了新希望。在接受了5个月的治疗后，邹教授体内的癌细胞开始变性坏死，肝脏原有的三个癌灶已经液化。最后在慢慢康复之后，邹教授重新回到了工作岗位。这是CAR-T免疫细胞治疗实体肝癌的一次成功尝试。
NK细胞：“1+1＞2”，更好的对抗肝癌细胞
目前，肝动脉输注化疗（HAIC）已被应用于治疗局部晚期肝细胞癌。5-氟尿嘧啶 （5-FU） 和顺铂是肝动脉输注的常见方案。据报道称，包括5-FU和顺铂在内的化疗药物具有免疫调节作用，可作为NK细胞活性的有效诱导剂。
因此，实验人员决定联合使用NK细胞以及HAIC疗法，看是否能达到“1+1＞2”的效果，更好的对抗肝癌细胞？答案是肯定的！
根据在肿瘤医学期刊《Cancer Immunity and Immunotherapy》上发表的文章显示[3]，一项来自韩国全南国立大学医学院的病例报告就使用了NK-HAIC联合疗法。
这项研究中共有11名局部晚期肝癌患者参与，大多数患者为男性，他们均为中度和/或局部晚期肝细胞患者，且无法接受其他治疗方式。其中结节型8例，浸润型3例，7名患者（63.7%）的肿瘤直径超过5厘米。8名（72.8%）和5名（45.5%）患者分别患有五个以上肿瘤和大血管侵犯。
研究人员先从患者体内进行NK细胞的分离，在实验室进行培养扩增后，结合肝动脉灌注（HAIC）将高剂量 NK 细胞回输至患者体内，该实验共持续4个周期。
图源文献[3]
治疗的结果十分乐观。数据显示，参与该研究的肝癌患者在接受NK-HAIC联合治疗后，客观缓解率（ORR）达到63.6%，同时12 个月和 36 个月的 OS 率也达到了72.7% 和 54.5%。Kaplan-Meier 对经干预后的患者生存时长的预估明显增加！
此外，从初筛到末次随访，检测到患者体内甲胎蛋白（AFP）、维生素K缺乏诱导蛋白等肿瘤标志物水平明显下降。甲胎蛋白由治疗前的305.8 IU/ml降至15.4 IU/ml。维生素K缺乏诱导蛋白水平由182.0 mAU/ml降至49.0 mAU/ml。
图源文献[3]
优势：在传统肿瘤微环境（TME）中，包括 NK 和 CD8 + T细胞在内的细胞溶解效应细胞的浸润能力较低，因此研究人员认为 NK 细胞的全身给药不利于到达靶器官，而通过局部注射NK细胞肝动脉，因为它直接将活的 NK 细胞输送到靶器官，可能会很好的改善 NK 细胞归巢和浸润实体瘤的能力，从而更高效、精准的杀灭癌细胞！
小结
总之，从越来越多的研究报道中，我们看到，免疫细胞疗法的应用已经为部分肝癌患者带来了切实的改善，而对于使用传统治疗方式难以治愈的局部晚期肝细胞癌患者，其中的NK-HIAC疗法也已经展现出了其应用的巨大潜力，不过目前使用该疗法开展的临床研究仍然较少，未来还需要更多的临床数据来验证其长期安全性。期待其研究成果能够尽快落地，成为肝癌患者的福音！
参考文献：
[1] https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/11-Liver-fact-sheet.pdf.
[2] Chen W, Zheng R, Baade P D, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA Cancer J Clin, 2016,66(2):115-132.DOI:10.3322/caac.21338.
[3]https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.879452