本文作者：首都醫科大學 FanFan
本文稽核專家：江蘇大學附屬醫院 李晶教授
引言
最近，國内學者在《Cancer Communications》雜志發表了2例突破性成果，晚期肝癌患者在接受靶向GPC3的CAR-T細胞治療後，實作了長達7年以上的無病生存期。除了CAR-T細胞，在國際上，也有學者利用NK細胞來治療晚期肝癌，并明顯的增加了患者的生存期。這些研究為晚期肝細胞癌患者帶來了希望。
提到肝癌（HCC），想必大部分人都不陌生。作為肝癌大國，大陸每年新發病例數約41.0萬人，死亡病例數約39.1萬人，可占全球的一半。肝癌的惡性程度高，進展迅速，預後差，死亡率接近于發病率，患者5年生存率僅12.1%[1,2]，一旦患癌将嚴重影響患者的生活品質。
肝細胞癌的主要治療方法包括外科手術——肝切除或肝移植、局部消融治療和靶向治療（如索拉非尼）等。但是，這些傳統療法的應用範圍存在局限。部分患者的生存期經治療後仍然處于較低水準[3]。是以，治療局部晚期肝癌迫切需要着更新、效果更好的的治療方法。
CAR-T：幫助晚期肝癌患者長期無瘤生存
談及CAR-T細胞，大家已經很熟悉了。設計CAR-T細胞的難點之一在于尋找合适的惡性良性腫瘤抗原，雖然肝細胞癌的許多抗原或生物标記物已被用于診斷或治療靶點，但其特異性和靶向效率并不像預期的那樣高，這也成為研發肝癌CAR-T細胞療法的難點所在。
經過科學家們的不懈努力，目前已經尋到幾個極具希望的抗原靶點，如AFP，Glypican-3 (GPC-3)，Mucin-1 (MUC-1)等。大陸學者釋出的最新研究就是利用GPC3這個靶點。在這個案例中，患者在局部治療後聯合CAR-T治療，達到長期無瘤生存，為晚期肝細胞癌患者來了新的希望。
CCTV-1視訊案例
，時長19:29
鄒教授的肝髒上有三個癌症，按照正常可能隻有3-6個月的存活時間。在生死抉擇，艱險異常的時刻，免疫細胞治療CAR-T 帶來了新希望。在接受了5個月的治療後，鄒教授體内的癌細胞開始變性壞死，肝髒原有的三個癌竈已經液化。最後在慢慢康複之後，鄒教授重新回到了工作崗位。這是CAR-T免疫細胞治療實體肝癌的一次成功嘗試。
NK細胞：“1+1＞2”，更好的對抗肝癌細胞
目前，肝動脈輸注化療（HAIC）已被應用于治療局部晚期肝細胞癌。5-氟尿嘧啶 （5-FU） 和順鉑是肝動脈輸注的常見方案。據報道稱，包括5-FU和順鉑在内的化療藥物具有免疫調節作用，可作為NK細胞活性的有效誘導劑。
是以，實驗人員決定聯合使用NK細胞以及HAIC療法，看是否能達到“1+1＞2”的效果，更好的對抗肝癌細胞？答案是肯定的！
根據在惡性良性腫瘤醫學期刊《Cancer Immunity and Immunotherapy》上發表的文章顯示[3]，一項來自南韓全南國立大學醫學院的病例報告就使用了NK-HAIC聯合療法。
這項研究中共有11名局部晚期肝癌患者參與，大多數患者為男性，他們均為中度和/或局部晚期肝細胞患者，且無法接受其他治療方式。其中結節型8例，浸潤型3例，7名患者（63.7%）的惡性良性腫瘤直徑超過5厘米。8名（72.8%）和5名（45.5%）患者分别患有五個以上惡性良性腫瘤和大血管侵犯。
研究人員先從患者體内進行NK細胞的分離，在實驗室進行培養擴增後，結合肝動脈灌注（HAIC）将高劑量 NK 細胞回輸至患者體内，該實驗共持續4個周期。
圖源文獻[3]
治療的結果十分樂觀。資料顯示，參與該研究的肝癌患者在接受NK-HAIC聯合治療後，客觀緩解率（ORR）達到63.6%，同時12 個月和 36 個月的 OS 率也達到了72.7% 和 54.5%。Kaplan-Meier 對經幹預後的患者生存時長的預估明顯增加！
此外，從初篩到末次随訪，檢測到患者體内甲胎蛋白（AFP）、維生素K缺乏誘導蛋白等惡性良性腫瘤标志物水準明顯下降。甲胎蛋白由治療前的305.8 IU/ml降至15.4 IU/ml。維生素K缺乏誘導蛋白水準由182.0 mAU/ml降至49.0 mAU/ml。
圖源文獻[3]
優勢：在傳統惡性良性腫瘤微環境（TME）中，包括 NK 和 CD8 + T細胞在内的細胞溶解效應細胞的浸潤能力較低，是以研究人員認為 NK 細胞的全身給藥不利于到達靶器官，而通過局部注射NK細胞肝動脈，因為它直接将活的 NK 細胞輸送到靶器官，可能會很好的改善 NK 細胞歸巢和浸潤實體瘤的能力，進而更高效、精準的殺滅癌細胞！
小結
總之，從越來越多的研究報道中，我們看到，免疫細胞療法的應用已經為部分肝癌患者帶來了切實的改善，而對于使用傳統治療方式難以治愈的局部晚期肝細胞癌患者，其中的NK-HIAC療法也已經展現出了其應用的巨大潛力，不過目前使用該療法開展的臨床研究仍然較少，未來還需要更多的臨床資料來驗證其長期安全性。期待其研究成果能夠盡快落地，成為肝癌患者的福音！
參考文獻：
[1] https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/11-Liver-fact-sheet.pdf.
[2] Chen W, Zheng R, Baade P D, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA Cancer J Clin, 2016,66(2):115-132.DOI:10.3322/caac.21338.
[3]https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.879452