阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是全球最常见的中枢神经系统退行性病变，临床表现为认知功能和日常生活能力的逐渐丧失，伴发精神行为异常和人格的改变。AD作为最常见的痴呆类型，是全世界致残率较高和负担较重的疾病之一。年龄是AD最重要的危险因素，65岁以上人群中，年龄每增长5岁，患病率就增加1倍。值得注意的是，中国AD患者居全球首位，且随着大陆人口平均寿命的延长，老龄化社会的到来，大陆正进入AD的高发期。然而，虽然历经了上百年的研究，AD的确切致病机制仍不明确。
2023 年 9 月 28 日，麻省理工学院的蔡立慧（Li-Huei Tsai）教授团队在《Cell》 杂志一连发表了 3 篇与AD相关的研究论文，分别是：
- “Human microglial state dynamics in Alzheimer’s disease progression“，
- ”Single-cell atlas reveals correlates of high cognitive function, dementia, and resilience to Alzheimer’s disease pathology“,
- “Single-cell atlas reveals correlates of high cognitive function, dementia, and resilience to Alzheimer’s disease pathology“。
蔡立慧教授团队分别从细胞、遗传和机制层面，多角度剖析了阿尔茨海默病致病机制，为预防和治疗AD提供了新见解！
揭示阿尔茨海默病进展过程中小胶质细胞状态的动力学变化
小胶质细胞不同状态会影响神经炎症、神经退行性变和其他中枢神经系统疾病，但其中的机制仍知之甚少。
蔡立慧团队通过对443名人类受试者和不同阿尔茨海默病（AD）病理表型的194,000个单核小胶质细胞进行单核转录组和表观基因组分析，揭示了在AD疾病进展中小胶质细胞状态动力学改变以及机制。该研究论文 Human microglial state dynamics in Alzheimer's disease progression在《Cell 》杂志发表。
该研究首先确定了12 种小胶质细胞转录状态（包括AD失调的稳态、炎症和脂质处理状态）以及1542 个AD差异表达基因（包括小胶质细胞状态和疾病阶段的特异性改变）。其次，通过整合表观基因组、转录组和基序信息，推断小胶质细胞状态的上游调节因子、基因调控网络、增强子基因连接以及转录因子驱动的小胶质细胞状态转变，描绘了AD进展过程中控制小胶质细胞状态转变的调节网络。并在人ipsc来源的小胶质细胞样细胞中，发现预测稳态激活剂的异位表达可以诱导稳态特征，然而，抑制炎症的激活因子可以阻断炎症的进展。研究揭示了不同疾病阶段中小胶质细胞的多样性，基因表达的疾病阶段变化，以及AD进展过程中控制小胶质细胞状态转变的调节网络，为预防和治疗阿尔茨海默病提供了新见解！
揭示神经元DNA双链断裂引起基因组结构变异以及3D基因组破坏的新机制
神经元DNA双链断裂（DSBs）是阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病的早期病理标志，可能破坏基因组的完整性，然而由DSBs引发的AD表观遗传学改变的机制研究却鲜有报道。
蔡立慧团队利用AD患者死后前额叶皮质尸检样本和CK-p25小鼠模型的脑组织分别进行单核细胞RNA测序（snRNA-seq）分析，证明了在AD疾病进展中，神经元DSBs是破坏基因组稳定性和3D基因组结构的关键病理机制。该研究论文 Neuronal DNA double-strand breaks lead to genome structural variations and 3D genome disruption in neurodegeneration在 Cell 杂志发表。
该研究在人类死后的前额叶皮质样本中采用snRNA-seq分析，发现基因融合在具有DNA损伤修复和衰老基因特征的兴奋性神经元中富集丰富。此外，在CK-p25小鼠神经退行性变模型中，同样发现神经元中DSBs积累会导致基因组结构变异和基因融合富集，且长转录本和处于高转录水平的基因发生DNA断裂的频率更高，更容易发生结构变异和基因融合，提示神经元中DSB对基因组稳定性和3D基因组的破坏是神经退行性病变中不可忽视的关键病理因素。
单细胞图谱揭示高认知功能、痴呆和AD病理恢复力的相关性
阿尔茨海默病（AD）是导致痴呆症最常见的原因，但认知障碍背后的分子和细胞机制仍不清楚。
蔡立慧团队通过单核细胞RNA测序（snRNA-seq）分析427 个不同程度病理和认知障碍的AD患者尸检脑组织中超过230万个细胞核，生成一个老年人前额叶皮层的完整细胞转录组图谱。该研究确定了兴奋性神经元亚型之间共有的与AD病理相关的改变，其中在兴奋性神经元和少突胶质细胞中，Cohesin复合体和DNA损伤反应因子协同增高，并发现与高认知功能、痴呆症和AD病理恢复力相关的基因和通路。此外，通过对AD患者脑中生长抑素抑制性神经元的分析，发现在晚年仍保持高认知功能的个体中存在两类丰度很高的抑制性神经元，提示抑制性神经元与AD病理恢复能力之间的联系，为阿兹海默病的治疗提供了潜在疗法！该研究论文Single-cell atlas reveals correlates of high cognitive function, dementia, and resilience to Alzheimer's disease pathology在 Cell 杂志发表。
参考文献：
- Sun et al., Human microglial state dynamics in Alzheimer’s disease progression, Cell (2023), https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.08.037
- Mathys et al., Single-cell atlas reveals correlates of high cognitive function, dementia, and resilience to Alzheimer’s disease pathology, Cell (2023), https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.08.039
- Dileep et al., Neuronal DNA double-strand breaks lead to genome structural variations and 3D genome disruption in neurodegeneration, Cell (2023), https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.08.038
除了以上3篇研究论文，Manolis Kellis和蔡立慧团队还同期发表了一篇资源型的数据。对来自92名AD患者和无AD者的前额叶皮层的850000个细胞核表观基因组和转录组图谱进行了分析，构建了大脑调控组图谱，包括表观基因组图谱、转录调节因子等多种数据。
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编译作者：Sherry（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）