霍奇金淋巴瘤（HL）是一种不常见的恶性肿瘤，其中经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）占95%1。近年来，随着治疗方案的不断更新，患者的生存时间得到了极大的延长，经过规范的放化疗5年生存期可达80%以上2。如何为患者量身定制个性化治疗方案，是目前临床更为关注的重点。2023年梅奥医学中心更新HL的诊断、治疗和管理方案提出以应答为基础的治疗方案，通过正电子发射断层显像/X 线计算机体层成像（PET-CT）指导临床，让HL患者的治疗更为规范化。
速读版
- 霍奇金淋巴瘤（HL）的治疗方案已日渐规范化，正电子发射断层显像/X 线计算机体层成像（PET-CT）结合功能成像和解剖成像的作用，可以对HL患者进行准确分期，有助于治疗初期进行方案的选择。
- 梅奥医学中心和美国国立综合癌症网络（NCCN）指南均建议对在HL治疗早期（治疗2个周期）进行PET-CT检查，以便指导后续的治疗方案。
- 维布妥昔单抗（BV）是CD30靶向抗体偶联药物，BV单药及以其为基础的多项联合方案为复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）患者提供了深层缓解、长期生存、安全性良好的治疗方案。
一、治疗初始——精准分期选择适宜治疗方案
随着医学界的不断探索，大部分HL患者都能得到有效治疗，治疗和管理方案日渐规范，在初期如何选择治疗方案，在治疗过程中如何监测患者状态进而指导治疗方案的调整，这些内容成为了目前HL治疗的关注重点。
准确评估HL患者的疾病分期有助于疾病预后的预测和治疗计划的选择。PET是目前公认的HL分期的金标准成像方法，根据2014年国际共识标准可以分为局限性和晚期患者3。PET-CT结合了功能成像和解剖成像的作用，使得HL的分期更为准确。前瞻性研究显示，与传统CT相比，诊断中使用PET-CT上调了13%-24%患者的分期4。同时，治疗初期的PET-CT结果也提供了患者的基线资料，对日后的疗效评估和方案调整有一定的作用。
二、治疗中期——监测患者应答情况调整方案
大多数HL患者可以通过标准治疗达到治愈，但在放化疗过程中也有发生潜在远期不良反应的风险。在治疗过程中对患者的应答情况进行鉴别，判断其预后情况、识别复发风险，将有助于优化治疗方案，以避免对患者治疗过度或不足。PET-CT可以反应肿瘤病灶的细胞代谢信息，有助于鉴别治疗后的残留病灶是否具有肿瘤活性，与传统的影像学检查法方法相比，PET-CT能更早发现患者体内肿瘤的变化2。
EORTC/LYSA/FIL H10研究对I/II期HL患者使用PET评估早期治疗反应进而调整后续治疗策略。试验组在2周期多柔比星、博来霉素、长春花碱和达卡巴嗪（ABVD）治疗后， PET 阴性的患者进行受累淋巴结区的放疗（INRT），阳性患者进行强化治疗[博来霉素，依托泊苷，多柔比星，环磷酰胺，长春新碱，丙卡巴肼和泼尼松（BEACOPPesc）+INRT]。对照组则无论FDG-PET结果，都进行ABVD+ INRT的标准治疗方案。结果显示对照组和试验组的5年无进展生存（PFS）率为77.4%和90.6%，差异显著（P=0.002）。研究说明可以根据PET的反应情况对早期治疗进行调整5。
图1两组PET阳性患者的PFS
梅奥医学中心在更新中指出可利用PET进行中期疗效评估，在治疗2个周期后通过 PET 对HL患者进行PFS和总生存（OS）的预测，是比分期、结外病变或其他预后因素更好的预测因子6。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南同样将PET-CT作为指导治疗的主要判断方法，NCCN指出在ABVD方案的第2疗程结束后，不论 I-II期预后情况如何，cHL患者都应该进行PET-CT检查7。
三、复发难治——BV为初始治疗不佳的cHL患者提供新方案
临床通过PET-CT准确把控治疗过程中患者的情况，其目的是为了实现个性化的治疗，因此有效的治疗方案尤为重要。部分cHL患者尤其是晚期患者，5%~10%对初始治疗无效，10%~20%对初始治疗有反应但最终复发，即为复发/难治性（R/R）cHL8。R/R cHL患者的标准治疗方案是自体干细胞移植 （ASCT），在移植前采用ICE（异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷）、DHAP ( 顺铂+阿糖胞苷+地塞米松)等方案进行挽救治疗有60~80%的反应率，但会导致严重的不良事件9。
维布妥昔单抗（BV）是由靶向CD30的单克隆抗体和能够杀伤肿瘤细胞的药物通过交联剂偶联而成，兼具了良好的疗效和安全性。BV的出现使得R/R cHL可以得到深度缓解，安全过渡到ASCT阶段。
一项研究纳入了66例既往治疗失败的cHL患者，将维布妥昔单抗、依托泊苷、甲强龙、阿糖胞苷和顺铂（BRESHAP）作为ASCT前的诱导治疗方案。研究显示，移植前71%的患者达到完全缓解（CR），随访75个月，患者7年 PFS率为70%， OS为88%。61例患者在BRESHAP后进行了移植，长期评估中未报告移植相关问题。提示RESHAP桥接ASCT的治疗方案具有良好的长期效果10。
图2患者的PFS和OS
BV的联合治疗方案同样取得了不错的成果，BV联合纳武利尤单抗作为R/R cHL患者的挽救性治疗，患者整体客观缓解率（ORR）为85%，其中67%达到了CR，CR患者的3年PFS率为90%（95% CI: 78%-96%）。中位随访34.3个月，接受ASCT的患者预估3年PFS率为91%（95% CI，79%-96%）。两者联合用药的不良反应与单药治疗相似，患者耐受性良好11。
图3 R/R cHL患者的PFS
多线治疗后R/R HL患者预后较差，但BV及其联合方案仍有机会延长患者的生存时间。大陆一项单臂、开放标签、多中心II期研究纳入39例患者，其中30例为R/R cHL患者。患者经过10个周期的治疗，ORR为69% （95%CI: 52-83%），6例cHL患者达到CR。中位随访16.6个月后，中位缓解持续时间为12.1个月，PFS为13.5个月12。
总结
PET-CT在HL的患者分期和治疗评估方面具有重要作用。梅奥医学中心和NCCN指南均建议在cHL初始治疗2个周期后进行PET-CT检查，根据其应答情况指导后续治疗方案。虽然cHL的治疗已经日趋规范化，但对于R/R cHL的患者来说仍然存在亟待解决的问题。BV及其联合治疗方案，既能作为患者进行 ASCT 前的挽救治疗，还能与 ASCT 组合成‘三明治方案’，为临床提供了新的解决方案，进一步提高R/R cHL患者治愈的可能。
【专家述评】——黄亮教授
cHL的治疗日趋规范化，这离不开新技术和新药物的支持。自2000年PET-CT设备的出现到日渐广泛应用于临床，其高灵敏度、强特异性为cHL患者带来了更准确的分期，同时在治疗过程中监测患者的肿瘤情况，为个性化精准治疗提供了技术基础。新的检测技术最终目的是找到更适合患者的治疗方案，对于R/R cHL患者来说，仍有未满足的临床需求。靶向CD30的耦合抗体BV为广大R/R cHL患者提供了新的选择。多项研究显示，BV及其联合用药方案与ASCT序贯治疗能提高R/R cHL的移植成功率，为这类患者带去新的生存希望。在医学界探索的过程中，需要新技术作为指导使得诊疗更为规范，也需要新型药物弥补临床治疗的空白，两者相结合为临床提供更好的治疗和管理方案，为患者创造更长的生存期。
黄亮 教授
- 华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科副主任
- 专业方向：淋巴增殖性疾病及免疫治疗
- 美国希望之城国家医学中心访问学者
- 中华医学会血液分会淋巴细胞疾病学组委员、中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委
- 以第一或通讯作者在 Blood、Cell Research、STTT、J Allergy Clin Immunol 等期刊发表二十余篇SCI论文
- 主持国家自然科学基金青年项目和面上项目、科技部国家重点研发计划重点专项子课题和“863”青年科学家专题项目
- 获评湖北省青年拔尖人才、华中学者晨星岗
注释：*注射用维布妥昔单抗在中国获批的适应症为：适用于治疗以下CD30阳性淋巴瘤成人患者：复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）；复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）；既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）或蕈样真菌病（MF）。
审批编号：C-APROM/CN/ADCE/1118 2023年6月*仅供医疗卫生专业人士使用
维布妥昔单抗说明书
参考文献
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排版：Cherry
执行：Quinta
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