霍奇金淋巴瘤（HL）是一種不常見的惡性惡性良性腫瘤，其中經典型霍奇金淋巴瘤（cHL）占95%1。近年來，随着治療方案的不斷更新，患者的生存時間得到了極大的延長，經過規範的放化療5年生存期可達80%以上2。如何為患者量身定制個性化治療方案，是目前臨床更為關注的重點。2023年梅奧醫學中心更新HL的診斷、治療和管理方案提出以應答為基礎的治療方案，通過正電子發射斷層顯像/X 線計算機體層成像（PET-CT）指導臨床，讓HL患者的治療更為規範化。
速讀版
- 霍奇金淋巴瘤（HL）的治療方案已日漸規範化，正電子發射斷層顯像/X 線計算機體層成像（PET-CT）結合功能成像和解剖成像的作用，可以對HL患者進行準确分期，有助于治療初期進行方案的選擇。
- 梅奧醫學中心和美國國立綜合癌症網絡（NCCN）指南均建議對在HL治療早期（治療2個周期）進行PET-CT檢查，以便指導後續的治療方案。
- 維布妥昔單抗（BV）是CD30靶向抗體偶聯藥物，BV單藥及以其為基礎的多項聯合方案為複發/難治性經典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）患者提供了深層緩解、長期生存、安全性良好的治療方案。
一、治療初始——精準分期選擇适宜治療方案
随着醫學界的不斷探索，大部分HL患者都能得到有效治療，治療和管理方案日漸規範，在初期如何選擇治療方案，在治療過程中如何監測患者狀态進而指導治療方案的調整，這些内容成為了目前HL治療的關注重點。
準确評估HL患者的疾病分期有助于疾病預後的預測和治療計劃的選擇。PET是目前公認的HL分期的金标準成像方法，根據2014年國際共識标準可以分為局限性和晚期患者3。PET-CT結合了功能成像和解剖成像的作用，使得HL的分期更為準确。前瞻性研究顯示，與傳統CT相比，診斷中使用PET-CT上調了13%-24%患者的分期4。同時，治療初期的PET-CT結果也提供了患者的基線資料，對日後的療效評估和方案調整有一定的作用。
二、治療中期——監測患者應答情況調整方案
大多數HL患者可以通過标準治療達到治愈，但在放化療過程中也有發生潛在遠期不良反應的風險。在治療過程中對患者的應答情況進行鑒别，判斷其預後情況、識别複發風險，将有助于優化治療方案，以避免對患者治療過度或不足。PET-CT可以反應惡性良性腫瘤病竈的細胞代謝資訊，有助于鑒别治療後的殘留病竈是否具有惡性良性腫瘤活性，與傳統的影像學檢查法方法相比，PET-CT能更早發現患者體内惡性良性腫瘤的變化2。
EORTC/LYSA/FIL H10研究對I/II期HL患者使用PET評估早期治療反應進而調整後續治療政策。試驗組在2周期多柔比星、博來黴素、長春花堿和達卡巴嗪（ABVD）治療後， PET 陰性的患者進行受累淋巴結區的放療（INRT），陽性患者進行強化治療[博來黴素，依托泊苷，多柔比星，環磷酰胺，長春新堿，丙卡巴肼和潑尼松（BEACOPPesc）+INRT]。對照組則無論FDG-PET結果，都進行ABVD+ INRT的标準治療方案。結果顯示對照組和試驗組的5年無進展生存（PFS）率為77.4%和90.6%，差異顯著（P=0.002）。研究說明可以根據PET的反應情況對早期治療進行調整5。
圖1兩組PET陽性患者的PFS
梅奧醫學中心在更新中指出可利用PET進行中期療效評估，在治療2個周期後通過 PET 對HL患者進行PFS和總生存（OS）的預測，是比分期、結外病變或其他預後因素更好的預測因子6。美國國立綜合癌症網絡（NCCN）指南同樣将PET-CT作為指導治療的主要判斷方法，NCCN指出在ABVD方案的第2療程結束後，不論 I-II期預後情況如何，cHL患者都應該進行PET-CT檢查7。
三、複發難治——BV為初始治療不佳的cHL患者提供新方案
臨床通過PET-CT準确把控治療過程中患者的情況，其目的是為了實作個性化的治療，是以有效的治療方案尤為重要。部分cHL患者尤其是晚期患者，5%~10%對初始治療無效，10%~20%對初始治療有反應但最終複發，即為複發/難治性（R/R）cHL8。R/R cHL患者的标準治療方案是自體幹細胞移植 （ASCT），在移植前采用ICE（異環磷酰胺+卡鉑+依托泊苷）、DHAP ( 順鉑+阿糖胞苷+地塞米松)等方案進行挽救治療有60~80%的反應率，但會導緻嚴重的不良事件9。
維布妥昔單抗（BV）是由靶向CD30的單克隆抗體和能夠殺傷惡性良性腫瘤細胞的藥物通過交聯劑偶聯而成，兼具了良好的療效和安全性。BV的出現使得R/R cHL可以得到深度緩解，安全過渡到ASCT階段。
一項研究納入了66例既往治療失敗的cHL患者，将維布妥昔單抗、依托泊苷、甲強龍、阿糖胞苷和順鉑（BRESHAP）作為ASCT前的誘導治療方案。研究顯示，移植前71%的患者達到完全緩解（CR），随訪75個月，患者7年 PFS率為70%， OS為88%。61例患者在BRESHAP後進行了移植，長期評估中未報告移植相關問題。提示RESHAP橋接ASCT的治療方案具有良好的長期效果10。
圖2患者的PFS和OS
BV的聯合治療方案同樣取得了不錯的成果，BV聯合納武利尤單抗作為R/R cHL患者的挽救性治療，患者整體客觀緩解率（ORR）為85%，其中67%達到了CR，CR患者的3年PFS率為90%（95% CI: 78%-96%）。中位随訪34.3個月，接受ASCT的患者預估3年PFS率為91%（95% CI，79%-96%）。兩者聯合用藥的不良反應與單藥治療相似，患者耐受性良好11。
圖3 R/R cHL患者的PFS
多線治療後R/R HL患者預後較差，但BV及其聯合方案仍有機會延長患者的生存時間。大陸一項單臂、開放标簽、多中心II期研究納入39例患者，其中30例為R/R cHL患者。患者經過10個周期的治療，ORR為69% （95%CI: 52-83%），6例cHL患者達到CR。中位随訪16.6個月後，中位緩解持續時間為12.1個月，PFS為13.5個月12。
總結
PET-CT在HL的患者分期和治療評估方面具有重要作用。梅奧醫學中心和NCCN指南均建議在cHL初始治療2個周期後進行PET-CT檢查，根據其應答情況指導後續治療方案。雖然cHL的治療已經日趨規範化，但對于R/R cHL的患者來說仍然存在亟待解決的問題。BV及其聯合治療方案，既能作為患者進行 ASCT 前的挽救治療，還能與 ASCT 組合成‘三明治方案’，為臨床提供了新的解決方案，進一步提高R/R cHL患者治愈的可能。
【專家述評】——黃亮教授
cHL的治療日趨規範化，這離不開新技術和新藥物的支援。自2000年PET-CT裝置的出現到日漸廣泛應用于臨床，其高靈敏度、強特異性為cHL患者帶來了更準确的分期，同時在治療過程中監測患者的惡性良性腫瘤情況，為個性化精準治療提供了技術基礎。新的檢測技術最終目的是找到更适合患者的治療方案，對于R/R cHL患者來說，仍有未滿足的臨床需求。靶向CD30的耦合抗體BV為廣大R/R cHL患者提供了新的選擇。多項研究顯示，BV及其聯合用藥方案與ASCT序貫治療能提高R/R cHL的移植成功率，為這類患者帶去新的生存希望。在醫學界探索的過程中，需要新技術作為指導使得診療更為規範，也需要新型藥物彌補臨床治療的空白，兩者相結合為臨床提供更好的治療和管理方案，為患者創造更長的生存期。
黃亮 教授
- 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院血液内科副主任
- 專業方向：淋巴增殖性疾病及免疫治療
- 美國希望之城國家醫學中心通路學者
- 中華醫學會血液分會淋巴細胞疾病學組委員、中國抗癌協會血液惡性良性腫瘤專業委員會常委
- 以第一或通訊作者在 Blood、Cell Research、STTT、J Allergy Clin Immunol 等期刊發表二十餘篇SCI論文
- 主持國家自然科學基金青年項目和面上項目、科技部國家重點研發計劃重點專項子課題和“863”青年科學家專題項目
- 獲評湖北省青年拔尖人才、華中學者晨星崗
注釋：*注射用維布妥昔單抗在中國獲批的适應症為：适用于治療以下CD30陽性淋巴瘤成人患者：複發或難治性系統性間變性大細胞淋巴瘤（sALCL）；複發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤（cHL）；既往接受過系統性治療的原發性皮膚間變性大細胞淋巴瘤（pcALCL）或蕈樣真菌病（MF）。
審批編号：C-APROM/CN/ADCE/1118 2023年6月*僅供醫療衛生專業人士使用
維布妥昔單抗說明書
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