国际糖尿病联盟数据显示，早在2017年世界范围内成人糖尿病患者就已经达到4.25亿人，而在2019年该联盟又发布数据显示，世界范围内糖尿病患者为4.63亿人，患病率大概在9.3%。可见糖尿病患者的发病人数呈现上升趋势，相应的治疗方式也成为人们关注的重要问题。
很多糖友对二甲双胍都不陌生，它是已经在临床上应用了六十多年的经典降糖药，降糖作用主要体现在改善外周胰岛素抵抗、减少肝脏葡萄糖的输出，而且就目前来看，二甲双胍降低血糖以及在其他疾病领域的其他作用、潜在机制仍在被不断研究。
但不可忽视的是，如果二甲双胍的作用不足以控制病情，随着病情的进展和时间的推移，大部分的2型糖尿病患者想要控制血糖水平，可能需要2种药物联合治疗。《新英格兰医学杂志》上发布的这项研究，正是对经过美国食品药物管理局批准的4种常用治疗药物进行了比较，结果发现联合利拉鲁肽组患者的血糖达标时间，延长了大概6个月以上！
我们下面就结合NEJM的这项研究，来详细了解一下糖尿病治疗的“第2种”药到底该怎么选、其他几种常用治疗药物的控糖效果又怎么样。以及从4种治疗药物中“脱颖而出”的利拉鲁肽，到底是怎么穿透血脑屏障的。
一、二甲双胍单药不足以控制病情时，第2种药该如何选？NEJM研究：疗效可差6个月以上
大陆糖尿病患者人数可占总人口的四分之一以上，数量则位居世界第一的行列高达1.14亿，所以糖尿病的预防、诊断和治疗工作都是非常重要的。因为如果糖尿病患者能把自身的血糖控制在正常水平，那么糖尿病并发症的发生风险也会出现明显的降低，对健康的影响会在一定程度上减轻。
但是在疾病进展和时间推移双重因素的作用下，2型糖尿病患者中的大多数人都需要使用2种药物进行治疗，以此把血糖控制在正常范围内。于是控糖方案优化的难题随之出现：哪种药物才是最佳的“第2种药”。《新英格兰医学杂志》正是关注到了这一点，所以开展了一项比较常用药物治疗2型糖尿病有效性的最长时间、最大规模的研究。
考虑到二甲双胍是2型糖尿病治疗的经典治疗药物，这项研究所选用的西格列汀、利拉鲁肽、甘精胰岛素、格列美脲这4种药物都和二甲双胍联合使用。研究者以美国36个研究中心五千多例患者为研究对象，他们的年龄不小于30岁、曾经进行降糖治疗时使用了二甲双胍，而且属于糖尿病病程在10年以下的2型糖尿病患者。
该研究是在2013年开始的，当时加入研究时患者的平均年龄在57.2岁，有一半以上都是男性。值得注意的是，研究者所挑选的这4种经过美国食品药物管理局批准的药物，其实可以分为两大类别：口服药物、注射药物，研究者对其进行比较，并将参与者随机分配到了4个不同的治疗组。
比如长效胰岛素类注射药物的治疗方案为：二甲双胍+甘精胰岛素，而GLP-1受体激动剂则为：二甲双胍+利拉鲁肽等。研究者把治疗的主要终点设置为控糖治疗失败，随后经过平均5年的随访发现，西格列汀组治疗失败率最高（77%）、甘精胰岛素失败率最低（67%）。
研究者经过分析有了一个发现，甘精胰岛素、利拉鲁肽这2种药物可以在维护患者血糖在目标范围方面具有更有效的作用。我们需要知道，这篇研究发布的背景有些特殊，针对的是二甲双胍联合药物使用时在2型糖尿病患者中维持糖化血红蛋白目标水平的相对有效性其实是尚不明确的，而从这篇研究糖化血红蛋白达标维持的时间来看，西格列汀的时间较短为697天，而利拉鲁肽的维持时间最长为882天。
也就是说和血糖达标时间达标时间最短的西格列汀组相比，利拉鲁肽组患者的血糖达标时间延长了超过6个月，并且在减重效果、并发症方面，利拉鲁肽都表现出较好的水平。
比如在并发症方面，利拉鲁肽组患者和其他治疗组相比，出现任何心血管疾病的风险从整体上来说都是最小的；在减重效果方面，虽然平均来看4个治疗组患者体重都出现了减轻的情况，但是西格列汀组、利拉鲁肽组患者体重减轻程度要比其他两组高。
利拉鲁肽作为一种抗糖尿病药物、胰高血样素样肽1受体激动剂，已经被批准用于治疗不患或是患有2型糖尿病的肥胖症上，它具有广泛的代谢益处 。不过既往的研究都很难明确利拉鲁肽的作用部位和机制，那它是怎么穿透血脑屏障的呢？
《Cell Metabolism》上曾发布过一项研究对这一问题进行探索，研究者通过静脉内给药并对利拉鲁肽做荧光标记等方式，证明利拉鲁肽可以绕过血脑屏障。除此之外还对利拉鲁肽的运输路线进行描绘，研究者特别强调了tanycytes的重要作用。
具体表现在通过毒神经毒素的表达选择性地沉默坦细胞中的胰高血糖样肽1受体或是抑制坦细胞转运，这样既能阻碍利拉鲁肽对下丘脑靶神经元的激活，还能阻断对体重、食物等的抗肥胖作用。也就是说，利拉鲁肽诱导的下丘脑神经元、下游代谢效应是在坦细胞的帮助下转运到下丘脑中基底部介导的，这同时也印证了坦细胞是代谢稳态关键调节器。
因为在研究者颈静脉给药注射的60秒后，利拉鲁肽并没有穿过BBB的微血管内皮细胞，反而是通过ME有孔血管外渗的方式，短暂地出现在下丘脑弓状核腹正中的神经元胞体、tanycytes中。不仅如此，利拉鲁肽还能减少食物的摄入量，使脂肪酸氧化增加，诱导体重出现减轻，对于患或者未患2型糖尿病人群的抗肥胖都能起到一定的效果。
但是这并不意味着当二甲双胍无法达到治疗效果时，利拉鲁肽可以成为首选，在联合用药治疗时还是要遵循医生的意见，毕竟在安全性方面，虽然以上4种治疗方案都表现出较好的水平，但是相比于其他治疗组，利拉鲁肽治疗组患者发生胃肠道风险要更高。
三、糖尿病治疗格局再次面临革新！糖尿病领域顶尖期刊研究：一次给药，控糖7天
不管是1型还是2型糖尿病患者，他们都需要长期注射胰岛素以便于维持正常的生活，可问题是这并不是一个简单的行为。比如胰岛素注射剂要根据连续血糖检测系统或是血糖仪检测的血糖水平来计算从而得到依据，而且为了保持血糖水平的正常，在生活中还要控制碳水化合物的摄入量。
这样的现状使大概三分之二的医师认为，对于患者来说长期每日注射胰岛素是一个比较大的负担，而大部分接受胰岛素治疗的患者也想通过除此以外的方式来取得良好的血糖控制。
另一方面，以前的调查已经显示，相比于每天2次注射治疗，每周1次治疗或许能在缩减注射次数的时候降低糖尿病患者的负担，还可以提高治疗的持续性、依从性，潜在地改善糖尿病患者的临床结局。
今年5月份《The Lancet Diabetes & Endocrinology》上发布了一项相关的研究称，每周一次胰岛素icodec治疗的安全性、患者治疗的满意度都是可观的。对于接受基础胰岛素治疗但血糖控制效果不理想的患者来说，相比于每天1次基础胰岛素治疗，每周一次胰岛素icodec治疗能在一定程度上更好地降低糖化血红蛋白，未来糖化血红蛋白＜7%这一治疗目标可能有更多的患者会达到。
可是研究者以此为基础的胰岛素icodec究竟是什么呢？实际上胰岛素icodec属于一种超长效胰岛素制剂，而且它的实验研究经历了几个阶段。
在前期研究中，单次注射胰岛素icodec就能达到患者1周的基础胰岛素需求，而且在给药时间间隔内降糖作用大致是均匀分布的。随后2期实验结果又得出一个结论，每天1次甘精胰岛素U100治疗或是每周1次胰岛素icodec，在安全性特征以及血糖控制程度方面给糖尿病患者带来的效果是相似的。很多人都不知道，胰岛素icodec在人体半衰期超过1周。
研究者以五百多名2型糖尿病患者为研究对象，并把他们随机分到胰岛素icodec组和其他组，经过26周的研究才得出以上结论。这项研究是具有重要意义的，每周1次胰岛素icodec治疗在降低2型糖尿病患者胰岛素注射负担方面是有不小作用的，而且还能提高整体治疗的满意度。
参考文献：
[1]The GRADE Study Research Group.Glycemia Reduction in Type 2 Diabetes — Glycemic Outcomes.2022.09.22.
[2]Hans Christian Cederberg Helms.Tanycytes control hypothalamic liraglutide uptake and its anti-obesity actions.2022.06.17.
[3] Edward Franek, Ting Jia.Switching to once-weekly insulin icodec versus once-daily insulin degludec in individuals with basal insulin-treated type 2 diabetes (ONWARDS 2): a phase 3a, randomised, open label, multicentre, treat-to-target trial.2023.05.03.