國際糖尿病聯盟資料顯示，早在2017年世界範圍内成人糖尿病患者就已經達到4.25億人，而在2019年該聯盟又釋出資料顯示，世界範圍内糖尿病患者為4.63億人，患病率大概在9.3%。可見糖尿病患者的發病人數呈現上升趨勢，相應的治療方式也成為人們關注的重要問題。
很多糖友對二甲雙胍都不陌生，它是已經在臨床上應用了六十多年的經典降糖藥，降糖作用主要展現在改善外周胰島素抵抗、減少肝髒葡萄糖的輸出，而且就目前來看，二甲雙胍降低血糖以及在其他疾病領域的其他作用、潛在機制仍在被不斷研究。
但不可忽視的是，如果二甲雙胍的作用不足以控制病情，随着病情的進展和時間的推移，大部分的2型糖尿病患者想要控制血糖水準，可能需要2種藥物聯合治療。《新英格蘭醫學雜志》上釋出的這項研究，正是對經過美國食品藥物管理局準許的4種常用治療藥物進行了比較，結果發現聯合利拉魯肽組患者的血糖達标時間，延長了大概6個月以上！
我們下面就結合NEJM的這項研究，來詳細了解一下糖尿病治療的“第2種”藥到底該怎麼選、其他幾種常用治療藥物的控糖效果又怎麼樣。以及從4種治療藥物中“脫穎而出”的利拉魯肽，到底是怎麼穿透血腦屏障的。
一、二甲雙胍單藥不足以控制病情時，第2種藥該如何選？NEJM研究：療效可差6個月以上
大陸糖尿病患者人數可占總人口的四分之一以上，數量則位居世界第一的行列高達1.14億，是以糖尿病的預防、診斷和治療工作都是非常重要的。因為如果糖尿病患者能把自身的血糖控制在正常水準，那麼糖尿病并發症的發生風險也會出現明顯的降低，對健康的影響會在一定程度上減輕。
但是在疾病進展和時間推移雙重因素的作用下，2型糖尿病患者中的大多數人都需要使用2種藥物進行治療，以此把血糖控制在正常範圍内。于是控糖方案優化的難題随之出現：哪種藥物才是最佳的“第2種藥”。《新英格蘭醫學雜志》正是關注到了這一點，是以開展了一項比較常用藥物治療2型糖尿病有效性的最長時間、最大規模的研究。
考慮到二甲雙胍是2型糖尿病治療的經典治療藥物，這項研究所選用的西格列汀、利拉魯肽、甘精胰島素、格列美脲這4種藥物都和二甲雙胍聯合使用。研究者以美國36個研究中心五千多例患者為研究對象，他們的年齡不小于30歲、曾經進行降糖治療時使用了二甲雙胍，而且屬于糖尿病病程在10年以下的2型糖尿病患者。
該研究是在2013年開始的，當時加入研究時患者的平均年齡在57.2歲，有一半以上都是男性。值得注意的是，研究者所挑選的這4種經過美國食品藥物管理局準許的藥物，其實可以分為兩大類别：口服藥物、注射藥物，研究者對其進行比較，并将參與者随機配置設定到了4個不同的治療組。
比如長效胰島素類注射藥物的治療方案為：二甲雙胍+甘精胰島素，而GLP-1受體激動劑則為：二甲雙胍+利拉魯肽等。研究者把治療的主要終點設定為控糖治療失敗，随後經過平均5年的随訪發現，西格列汀組治療失敗率最高（77%）、甘精胰島素失敗率最低（67%）。
研究者經過分析有了一個發現，甘精胰島素、利拉魯肽這2種藥物可以在維護患者血糖在目标範圍方面具有更有效的作用。我們需要知道，這篇研究釋出的背景有些特殊，針對的是二甲雙胍聯合藥物使用時在2型糖尿病患者中維持糖化血紅蛋白目标水準的相對有效性其實是尚不明确的，而從這篇研究糖化血紅蛋白達标維持的時間來看，西格列汀的時間較短為697天，而利拉魯肽的維持時間最長為882天。
也就是說和血糖達标時間達标時間最短的西格列汀組相比，利拉魯肽組患者的血糖達标時間延長了超過6個月，并且在減重效果、并發症方面，利拉魯肽都表現出較好的水準。
比如在并發症方面，利拉魯肽組患者和其他治療組相比，出現任何心血管疾病的風險從整體上來說都是最小的；在減重效果方面，雖然平均來看4個治療組患者體重都出現了減輕的情況，但是西格列汀組、利拉魯肽組患者體重減輕程度要比其他兩組高。
利拉魯肽作為一種抗糖尿病藥物、胰高血樣素樣肽1受體激動劑，已經被準許用于治療不患或是患有2型糖尿病的肥胖症上，它具有廣泛的代謝益處 。不過既往的研究都很難明确利拉魯肽的作用部位和機制，那它是怎麼穿透血腦屏障的呢？
《Cell Metabolism》上曾釋出過一項研究對這一問題進行探索，研究者通過靜脈内給藥并對利拉魯肽做熒光标記等方式，證明利拉魯肽可以繞過血腦屏障。除此之外還對利拉魯肽的運輸路線進行描繪，研究者特别強調了tanycytes的重要作用。
具體表現在通過毒神經毒素的表達選擇性地沉默坦細胞中的胰高血糖樣肽1受體或是抑制坦細胞轉運，這樣既能阻礙利拉魯肽對下丘腦靶神經元的激活，還能阻斷對體重、食物等的抗肥胖作用。也就是說，利拉魯肽誘導的下丘腦神經元、下遊代謝效應是在坦細胞的幫助下轉運到下丘腦中基底部介導的，這同時也印證了坦細胞是代謝穩态關鍵調節器。
因為在研究者頸靜脈給藥注射的60秒後，利拉魯肽并沒有穿過BBB的微血管内皮細胞，反而是通過ME有孔血管外滲的方式，短暫地出現在下丘腦弓狀核腹正中的神經元胞體、tanycytes中。不僅如此，利拉魯肽還能減少食物的攝入量，使脂肪酸氧化增加，誘導體重出現減輕，對于患或者未患2型糖尿病人群的抗肥胖都能起到一定的效果。
但是這并不意味着當二甲雙胍無法達到治療效果時，利拉魯肽可以成為首選，在聯合用藥治療時還是要遵循醫生的意見，畢竟在安全性方面，雖然以上4種治療方案都表現出較好的水準，但是相比于其他治療組，利拉魯肽治療組患者發生胃腸道風險要更高。
三、糖尿病治療格局再次面臨革新！糖尿病領域頂尖期刊研究：一次給藥，控糖7天
不管是1型還是2型糖尿病患者，他們都需要長期注射胰島素以便于維持正常的生活，可問題是這并不是一個簡單的行為。比如胰島素注射劑要根據連續血糖檢測系統或是血糖儀檢測的血糖水準來計算進而得到依據，而且為了保持血糖水準的正常，在生活中還要控制碳水化合物的攝入量。
這樣的現狀使大概三分之二的醫師認為，對于患者來說長期每日注射胰島素是一個比較大的負擔，而大部分接受胰島素治療的患者也想通過除此以外的方式來取得良好的血糖控制。
另一方面，以前的調查已經顯示，相比于每天2次注射治療，每周1次治療或許能在縮減注射次數的時候降低糖尿病患者的負擔，還可以提高治療的持續性、依從性，潛在地改善糖尿病患者的臨床結局。
今年5月份《The Lancet Diabetes & Endocrinology》上釋出了一項相關的研究稱，每周一次胰島素icodec治療的安全性、患者治療的滿意度都是可觀的。對于接受基礎胰島素治療但血糖控制效果不理想的患者來說，相比于每天1次基礎胰島素治療，每周一次胰島素icodec治療能在一定程度上更好地降低糖化血紅蛋白，未來糖化血紅蛋白＜7%這一治療目标可能有更多的患者會達到。
可是研究者以此為基礎的胰島素icodec究竟是什麼呢？實際上胰島素icodec屬于一種超長效胰島素制劑，而且它的實驗研究經曆了幾個階段。
在前期研究中，單次注射胰島素icodec就能達到患者1周的基礎胰島素需求，而且在給藥時間間隔内降糖作用大緻是均勻分布的。随後2期實驗結果又得出一個結論，每天1次甘精胰島素U100治療或是每周1次胰島素icodec，在安全性特征以及血糖控制程度方面給糖尿病患者帶來的效果是相似的。很多人都不知道，胰島素icodec在人體半衰期超過1周。
研究者以五百多名2型糖尿病患者為研究對象，并把他們随機分到胰島素icodec組和其他組，經過26周的研究才得出以上結論。這項研究是具有重要意義的，每周1次胰島素icodec治療在降低2型糖尿病患者胰島素注射負擔方面是有不小作用的，而且還能提高整體治療的滿意度。
參考文獻：
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