文丨壹贰叁
编辑丨壹贰叁
前言：
吸烟是一个重要的心血管健康风险因素。虽然在过去的几十年里，吸烟者的数量有所下降，但水烟和电子烟部分弥补了这种健康益处。电子烟可能会产生高度上瘾的双重使用者(吸烟和吸食)。电子烟似乎不是吸烟的健康替代品，尽管它们的危害可能更小。
电子烟会导致氧化应激、炎症、内皮功能障碍和相关的心血管后遗症。这主要是由于与烟草烟雾相比，蒸气中的有毒化合物有很大的重叠，因此，蒸气和吸烟之间的病理机制特征有很大的重叠。
蒸汽中的主要毒素是活性醛，如甲醛和丙烯醛，而烟雾中的有毒混合物更复杂，包括颗粒物、活性气体、过渡金属、挥发性有机化合物和N-亚硝胺。
然而，似乎两种生活方式药物对内皮功能的损害程度非常相似，这可能是由于氧化应激作为介导内皮功能障碍和血管损伤的主要病理机制的作用。
电子烟使用的主要销售论点是它们有助于戒烟和摆脱尼古丁成瘾，这可能是错误的，因为电子烟似乎反而引发了相反的情况——更年轻的进入年龄和更频繁的使用。我们总结了烟草香烟和电子烟对健康的不利影响，强调了对内皮功能和心血管健康的不利影响。
一、电子烟心血管风险的临床证据
有大量证据表明，电子烟和烟雾中产生的有毒化合物对心血管健康有严重的有害影响，主要是通过增加氧化应激和导致内皮功能障碍。然而，针对电子烟的长期影响和心血管风险的研究有限且有争议。
两项大型临床试验表明，电子烟与心肌梗死的高风险相关，优势比为2.11。但是，在汇总分析或查看以前的电子烟使用情况时，结果各不相同。相比之下，一项系统综述和荟萃分析得出结论，电子烟严重损害心率和血压，但仍显示出从烟草转向电子烟的好处。
同样，当转向电子烟时，前吸烟者的心血管疾病负担有所下降，但在血压和心率方面没有明显的好处。值得注意的是，大多数电子烟使用者是前烟草卷烟使用者或双重使用者，电子烟可能有助于从不吸烟的人开始吸烟。
最近的大规模临床试验没有报告使用电子烟的风险显著增加。一个由449，092名美国参与者组成的大型队列研究发现，在从不吸烟的人群中，电子烟的使用与普遍的心血管疾病(冠心病、心肌梗死或中风的综合征)之间没有关联。
仅使用电子烟的参与者和不使用电子烟的参与者之间，心血管疾病(心肌梗死或需要进行搭桥手术、心力衰竭、其他心脏疾病或中风的复合或仅心肌梗死、心力衰竭或中风的复合)的风险没有差异。
此外，有一种趋势表明，与单独吸烟相比，单独使用电子烟与心血管疾病风险降低30%至40%有关。当比较单独使用电子烟与不使用香烟和电子烟时，心血管风险也没有差异。相反，与不使用相比，双重使用香烟和电子烟与心血管疾病风险增加有关。
总体而言，这些临床研究的主要结果存在显著差异，其原因如下。上面提到的一项研究是对急性干预和观察研究的荟萃分析，得出的结论是使用电子烟会增加心血管疾病的风险。
另一份报告代表了一项从可燃烟草卷烟转向电子烟的对照试验。主要结果是在1个月的随访后，血流介导的扩张得到改善。然而，没有一个次要结果得到改善(例如，脉搏波速度、心率、循环炎症标志物)。
由于尼古丁是一种已知的发育毒物，怀孕期间吸电子烟预计会给胎儿带来风险。仅对人类进行了有限的观察研究，没有关于心血管发育的数据。动物研究提供了更多信息，并指出后代心血管和肺功能的变化。
另一个关键点是二手烟的影响。这些关于二手电子烟蒸汽的研究很少，并且只关注化学成分和流行程度，而不是对心肺的影响。然而，一项研究表明，二手电子烟蒸汽和青少年哮喘事件之间存在关联。
二、氧化应激与内皮功能障碍
吸烟导致心血管疾病(CVD)和死亡的病理机制是复杂的，并且只是部分表征。内皮功能障碍，很可能由氧化应激介导，是反映吸烟者心血管损害的早期功能参数。内皮功能障碍也被认为是未来心血管事件或一般心血管预后不良的早期预测因子。
人的内皮功能经常通过前臂的血流介导的扩张(FMD)来确定，这是一种闭塞(缺血)后重新启动的血流触发内皮的技术•机械刺激和再灌注依赖性刺激引起的NO形成和血管舒张(=充血)。
功能性内皮细胞是调节血管张力、炎症、血管生长、血小板聚集和凝血的关键。由内皮产生血管扩张剂，介导显著的抗动脉粥样硬化和抗聚集作用，例如一氧化氮(•NO)和前列环素，是确保健康脉管系统的中心机制。
内皮功能障碍是所有心血管疾病的标志，其基础是内皮中失调的生化途径。内皮功能障碍背后的病理生理学是复杂的，但是在脉管系统中活性氧物种(ROS)的丰度较高，来源于ROS来源。
如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶、黄嘌呤氧化酶、线粒体和未偶联的内皮一氧化氮合酶(eNOS) ，代表了所有与内皮功能障碍相关的心血管疾病的关键病理机制。
血管系统中很少中枢氧化应激介导的病理机制反应被认为是内皮功能障碍、血压升高、动脉粥样硬化改变和缺血事件的主要原因。
除了这些导致心血管损伤的主要氧化应激介导的途径之外，脂肪酸代谢和信号传导失调是血管/内皮稳态受损的主要原因。
例如，通过激活可溶性环氧化物水解酶导致环氧二十碳三烯酸(EETs)形成改变，增强血栓烷/前列腺素内过氧化物H2 (TP)受体信号传导，以及内皮衍生的超极化因子(EDHF)的合成受损，其本身可能有助于ROS的形成。
最后，许多其他氧化还原过程与血管活性介质的失调有关，如糖萼修饰、内皮通透性、炎症和血栓形成。
三、电子烟汽化对内皮功能障碍的影响
电子烟对内皮功能影响研究的一个固有问题是，已发表的研究侧重于短期影响。由于用于评估内皮功能的方法、研究人群(例如，既往吸烟者、实际吸烟者或从不吸烟者)、所用电子烟设备的技术设置、液体成分(尼古丁含量和香味)以及蒸发方案的差异，在比较不同研究时也存在问题。
然而，人们对使用电子烟的潜在健康风险有共识，部分是由于呼吸机相关性肺炎与内皮功能障碍的相关性。
一项小型队列研究对急性vaping和吸烟对内皮功能的不利影响进行了直接比较(通过FMD测量)，无生物利用度和氧化应激标记物，急性吸烟和vaping的不良反应无显著差异。其他人也看到了类似的趋势，但烟草烟雾的影响更加明显。
此外在健康吸烟者中，急性电子烟汽化导致内皮功能障碍(通过FMD和FMC测量)、动脉僵硬度增强(PTT和PWV)、心率加快和交感神经血管激活，其他人使用含有尼古丁的电子烟液体概括了这一点，但在没有尼古丁的情况下没有效果。
一项针对健康吸烟者的研究比较了热不燃装置、电子烟和烟草香烟的短期影响，发现所有三个组的FMD均受损，然而，与吸烟相比，热不燃装置和电子烟具有特殊优势。
动物数据显示，烟草和电子烟对内皮功能的影响相似。值得注意的是，一项为期8个月的小鼠慢性vaping与吸烟的研究表明，两种生活方式药物对离体血管的动脉僵硬度和内皮功能的损害相当。
使用高尼古丁浓度电子烟液体(JUUL)的大鼠的短期vaping显示了相当程度的内皮功能障碍，这与正常尼古丁浓度液体或经典烟草香烟对FMD的损害相当。
我们的数据表明，小鼠暴露于电子烟蒸汽长达5天会导致大量内皮功能障碍、心/脑血管ROS形成、eNOS解偶联、吞噬细胞NADPH氧化酶(NOX-2)活性升高、内皮素-1表达加剧以及丙烯醛与蛋白质的加合物形成。
当使用不含尼古丁的液体时，心血管损伤更加明显，并且通过基因预防Nox2体外缺失和药理学NOX-2抑制。NOX-2的缺乏抑制了血液白细胞的氧化爆发，而电子烟蒸汽暴露增加了血液白细胞的氧化爆发。
此外，暴露于电子烟蒸汽的小鼠的内皮功能障碍和收缩压升高通过遗传学方法正常化Nox2删除。此外，电子烟蒸汽暴露增加了血管氧化应激(通过两种独立的方法测量)，这在没有NOX-2的情况下得到防止。
我们发现macitentan阻断内皮素-1受体信号，bepridil激活抗氧化剂和保护性转录因子FOXO3，是减轻电子烟蒸气相关心血管损伤的潜在药理学靶点。这两种药物都可以防止电子烟蒸汽引起的内皮功能障碍、血压升高和血管氧化应激。
回到上面介绍的内皮/血管功能障碍的主要机制，对于电子烟蒸汽暴露，已经表明更多的蛋白质酪氨酸残基被硝化，这表明过亚硝酸根和一氧化氮氧化分解的水平更高，支持病理机制1和4 。
内皮功能障碍和nNOS解偶联支持电子烟暴露小鼠的病理机制2和交感神经血管活化，内皮素-1表达增加和macitentan的阻断指向vaping健康受试者的病理机制3。
其他研究表明，NADPH氧化酶(NOX-2)激活、血管ROS形成增加、3-硝基酪氨酸水平升高、血管一氧化氮生物利用度降低、BH4水平降低以及电子烟蒸汽暴露导致的eNOS解偶联，所有这些都与内皮功能障碍和血压升高有关。
此外，在暴露于电子烟蒸汽的培养内皮细胞中观察到了加剧的炎症和晚期糖基化终产物受体(RAGE)信号。暴露在蒸汽中的小鼠血栓形成加重，血小板功能增强，这可能表明前列腺素合成受损。
这些病理机制特征也与吸烟引起的氧化应激、NADPH氧化酶激活和eNOS解偶联有关，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活可能主要由尼古丁介导。
一项对电子烟使用者视网膜微循环的研究表明，中心凹血管密度显著降低，中心凹无血管区面积增加。一项对小鼠的研究表明，电子烟暴露后，大脑微血管中与血脑屏障功能相关的几个基因的调节发生了变化。
研究还表明，大型导管血管(由例如肱动脉的流量介导扩张决定)受到电子烟使用的负面影响。总之，电子烟可能损害导管和阻力动脉功能。然而，我们仍然不知道解释电子烟暴露环境下大血管和微血管之间相互作用的确切机制。
四、有毒化合物和致病机制
电子烟引起的心血管损伤的病理机制远不如吸烟引起的那样明确。此外，电子烟的临床证据没有烟草使用的临床证据充分。然而，ROS(氧化应激)的形成、炎症和内皮功能损伤是介导电子烟烟雾化有害影响的主要因素。
1993年已经报道了由吸烟引起的内皮功能受损通过紧急服用维生素得到改善，为氧化应激在吸烟介导的内皮功能障碍中的作用提供了间接证据。不同的方法测量了电子烟蒸气对内皮功能的非常相似的损害。
由不良生活方式风险因素(如吸烟和蒸发)引起的血管损伤和内皮功能障碍，可以通过烟雾和蒸汽中有毒化合物的明显重叠得到最好的解释。可燃香烟烟雾中已知有毒化合物的清单见，而电子烟蒸气和液体中的毒素则在。
然而，蒸气和烟雾中有毒化合物的特征，随着基本原理的变化而变化:烟雾是由烟草燃烧形成的，在蒸发过程中，烟草产生的温度比电子烟加热线圈中的温度高得多。热解产生的有害化合物和活性化合物比蒸汽生成过程中达到的相对适中的温度要多。
然而，众所周知，在产生蒸汽的过程中可以很容易地达到> 200℃的温度，这足以引起液体中主要成分丙二醇和甘油的碎裂和氧化，形成活性醛和酮[53]。电子烟液体成分的碎裂和氧化不仅取决于加热温度，还取决于电子烟加热元件中金属表面的催化性能。
在商业液体中，尼古丁和香料会导致更复杂的大量毒素，因为这些添加剂在加热过程中会产生二次毒素。在我们的研究中，我们仅通过比较含有或不含尼古丁且不含任何调味化合物的初级液体的健康影响来防止这些进一步的并发症。
烟草烟雾的毒性主要由过渡金属、一氧化碳和其他有毒气体、N-亚硝胺、固体颗粒物(碳/煤烟颗粒)、挥发性有机物(VOCs，如苯)和多环芳烃(PAHs，如苯并[a]芘)。
相比之下，电子烟蒸汽中最关键的毒素是活性醛，如甲醛和丙烯醛和少量的过渡金属。然而，N-亚硝胺和挥发性有机化合物仅在蒸汽中检测到痕量浓度。
电子烟蒸汽中的上述有毒化合物是氧化应激和炎症反应的有效诱导剂，伴随着随后的内皮功能障碍和动脉粥样硬化的进展，所有这些都会增加心脑血管风险。
我们的小鼠研究表明，活性醛，即甲醛和丙烯醛，在介导电子烟蒸汽对脉管系统的损害作用方面是最有害的。烟草烟雾和电子烟蒸汽中毒素的大量重叠，这解释了以氧化应激和炎症为中心的部分共享的病理机制。
烟草烟雾中的主要有毒成分，如颗粒物、有毒气体、挥发性有机化合物、多环芳烃和过渡金属，在过去都被证明会导致细胞和组织中的氧化应激和炎症，这是内皮功能障碍和血管损伤的潜在触发因素。
因此，吸烟和蒸发的损害标志有很大的重叠，报告的重大不良健康影响也有一些重叠。此外，遗传或药理抗氧化剂干预显示了吸烟和电子烟之间健康益处的相似性。
结语
烟草制品的使用每年导致800多万例可预防的死亡，其中很大一部分是心血管疾病。尽管近年来吸烟者的数量有所减少，但水烟和电子烟的用户数量增加以及较低的进入年龄部分补偿了这种减少带来的健康益处。
电子烟的烟雾与吸烟的病理机制特征相同，特别是氧化应激和炎症，主要是由于烟雾和蒸汽中的有毒化合物不可避免地重叠。对于这两种生活方式的危险因素，内皮功能障碍和心血管损伤都有报道。
虽然电子烟似乎比烟草香烟危害更小(因为蒸汽含有更少的有毒化合物)，但只有少数长期人体研究可用，这使得不可能可靠地估计与蒸汽设备相关的健康风险。这些事实和电子烟使用的较低年龄要求对其进行严格监管。