引言
自2017年6月中国加入人用药品技术要求国际协调理事会（以下简称ICH）真正融入国际药品监管体系后，国家愈发重视药物研发质量的监督与管理，全面开展实施ICH指导原则，密集出台包含《药物非临床依赖性研究技术指导原则》等相应指导原则，陆续对《药物临床试验质量管理规范》（以下简称GCP）、《药物非临床研究质量管理规范》（以下简称GLP）发布更新。自审批、生产至医药消费端发布政策利好，鼓励药企创新研发。与此同时，自2020年以来，创新药企纷纷重视寻求原研药突破，上市公司2022年年报显示各企业研发投入持续加码，创新药研发药品注册获批数量呈井喷态势，研发产品出海交易金额走势也不断攀升。
在政策和市场竞争的双重催化下，行业对创新药企的研发创新能力提出了更高的要求。创新药企着重在药物临床试验阶段加强质量管理，组建临床QA团队，然而，创新药企对于临床前阶段的研发质量管理却未多加笔墨，部分企业存在监管执行不到位、将临床前研发质量管理与生产质量管理混为一谈甚至该阶段质量管理直接缺位等现象。本文立足于药物临床前研发阶段，阐述了该阶段质量管理体系建立的合规必要性、缺位的风险并提出了建立质量管理体系的通用实践。
临床前研发质量管理体系建立的必要性
除GLP（其更多关注安全评价实验室的研发质量管理）外，国家并未直接出台临床前研发质量管理的政策要求。缺乏政策驱动，国内许多创新药企未能意识到临床前研发质量管理体系建立的必要性。事实上，药品质量管理涉及临床前研发、临床研发及生产等各阶段的质量管理，虽未直接出台相关政策指引，国际与国内出台的质量管理相关法规中仍对临床前研发质量管理有所提及，且提供了管理参照，以下我们针对部分重要政策法规条款进行相关性解读（具体相关条文参见附录）。
► 《中华人民共和国药品管理法》：药品上市许可持有人应对药品研制过程中药品的安全性、有效性和质量可控性负责
《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）核心在于加强药品管理，对药品研制、注册、生产、经营、使用和监督管理全流程的质量安全提出了通识的管理要求，创新药企作为上市许可持有人，在药品临床前研发阶段中均需以此为大原则遵照执行。
► GLP：药品临床前相关研究活动需参照GLP执行质量管理
以《药品管理法》为基础，GLP适用于为申请药品注册而进行的药物非临床安全性评价研究，并要求以注册为目的的其他药物临床前相关研究活动参照该规范执行，关注组织机构和人员、设施、仪器设备和实验材料、实验系统、标准操作规程、研究工作的实施、质量保证及资料档案等方面的行为规范和数据的真实、准确、完整。
► GMP：临床前研发质量管理与GMP的渐变延续性
临床前研发质量管理与GMP的核心均是降低风险，前者的管理核心是通过科学性、规范性、真实性等手段最大限度降低临床前研发过程中可能存在的风险，而后者的管理核心则是最大程度降低药品生产过程中可能存在的风险。GMP在临床前研发试生产阶段即会介入，随着阶段不同，要求与严格程度也不同。
临床前研发管理可以参考GMP的部分要求作为判断及筛选依据，但需把握尺度，若完全以GMP为标准执行，会影响研发工作的灵活性，但若管理程度不足，则可能导致临床前研发工作失控。
► 《药品注册现场核查管理规定》：药品临床前质量管理需满足注册核查必要要求
《药品注册现场核查管理规定》（以下简称《注册现场核查》）分为研制现场核查和生产现场核查，其中研制现场核查包含药物临床前研究现场核查，着重对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、准确性和完整性。这意味着注册申报核查关注包含药品临床前研发过程在内的全流程，为提高药品注册申报成功率，创新药企应依照核查要点，关注临床前研发过程的质量管理。
创新药企临床前研发阶段面临的风险及问题
结合国家药品监督管理局食品药品审核查验中心（以下简称“核查中心”）出具的《2021年度药品检查工作报告》，我们对部分国内创新药企临床前研发质量负责人开展了内部访谈，了解到当前国内创新药企在临床前研发阶段存在如下图所示的主要质量问题。
当前创新药企内部在临床前研发阶段体现出从质量管理意识培养、体系建立到监管执行等多个方面的缺失，并在审核中心核查的过程中暴露出研发多个环节的质量问题，具体而言：在药企质量管理体系方面，存在企业质量管理意识不足、人员能力不足、部门设置归口缺失、制度SOP未设置或设置不全面等问题；在药品注册核查时，药理毒理学研究方面存在SOP设置缺失、实验数据记录不完整、不一致等问题，药学研制现场核查也存在原始实验记录无法溯源、不完整等问题；在药品监督检查时，存在质量授权人未按照程序要求履行物料和产品放行职责等监管执行不到位的问题，并且存在实验偏差未介入调查等数据可靠性问题。
可以看出，数据可靠性问题（记录缺失、数据无法溯源、处理标准不一等）因出现次数较多仍为核心问题。事实上，数据可靠性问题不一定是研发人员故意渎职的结果，反而常发现于控制流程不足、文档规范缺乏、质量监督不佳、专业人员知识储备不足的药企。因此，药企内部建立完善的临床前研发质量管理体系并实行严格监管，能够减少甚至杜绝核查阶段出现的相关问题，是提升产品注册上市成功率的极大保障。
从组织架构设置到临床前研发流程质量管理——构建全生命周期临床前研发质量管理体系
基于药物临床前研发活动的阶段和特征，结合国内外临床前研发质量管理的领先实践，临床前研发质量管理体系通常应包含但不限于如下组成模块，以帮助实现全面立体的质量管控。
► 设置独立的研发质量管理部门，明确岗位职责并开展体系化人员培训
1) 岗位设置：药企内部应设置独立的临床前研发质量管理归口部门或专员，并提供包含人员、场地、仪器在内的基础设施，负责企业内部临床前研发质量管理体系编制及质量核查工作。
2) 人员培训管理：研发人员需根据岗位职责或任职资质接受岗位培训，实现临床前研发工作基本知识储备及质量管理意识宣贯，培训类目包含但不限于基础培训、文件管理、项目管理、仪器设备管理、物料管理、质量管理、法律法规知识等内容。
► 针对临床前研发涉及研究场所、仪器设备及使用物料等特点设置资源管理标准
1) 研究场所管理：实验场所须符合温度、湿度等试验条件，保证满足各阶段样品、物料储存条件，设置日常出入清洁标准，避免污染和交叉污染。
2) 仪器设备管理：仪器设备基于研究内容特点设置具体操作SOP，例如设备需明确安装位置与承接项目并建立起维护、清洁、校验的规范，以保证设备状态良好和试验数据准确；标识可以降低差错风险，使用台账有助于追溯试验过程，对检查也是重要的证据。
3) 物料管理：根据药物研发阶段及特点不同，涵盖菌毒种及细胞库、试制样品、标准物质、试剂、原料药、辅料、包材等类型。药企针对各类物料设置质量管理标准、检测方法及检验标准，保证物料储存条件要求满足，物料标识内容清晰（含名称、批号、厂家、效期、储存条件等），物料往来及使用可追溯及启动供应商审计条件等。
► 根据临床前研发实验室工艺研发、动物试验等相关流程特点开展研发程序管理
1) 实验室药品研发工艺管理：临床前研发过程应建立在科学的基础上，遵循适当的技术指导原则，对于工艺开发、分析方法开发、处方开发、工艺验证、工艺放大研究等内容设置科学标准的操作规程，以帮助试验操作有据可依，试验结果稳中向好，迭代组织资产。
2) 动物试验管理：药企应结合GLP相关规定，设置包含动物试验福利伦理审查程序、动物饲养、清洗、给药直至安乐死全过程的操作规程，以保证动物试验开展符合伦理要求，动物实验操作正确安全。
► 结合临床前研发各阶段特点及要求设置针对性试验记录及文档管理流程
1) 原始记录管理：原始记录指药物研究过程中应用试验、观察、调查或资料分析等方法据实记录或统计形成的各种数据、文字、图表、声像等原始资料。药企设置质量管理规定应保障原始记录格式标准统一、编号唯一，保障记录真实、准确、完整。
2) 文件起草及审批管理：包括诸如研发过程中试验方案、试验总结报告等的编写、审批。质量管理文件应包含适量适用组织的文件模板，规定明确适当的审批流程，以保障文件的真实合理性。
3) 档案管理：临床前研发阶段产生的各类档案文件应依据其重要性分属不同职级人员归档保存。依据注册核查关注点，重需保存的文档记录包括但不限于原始试验记录、设备使用记录、试验异常或失败记录、实验变更记录、研发相关文献、支持申报材料等。
► 设置有效的质量管控和风险识别制度，形成临床前研发质量管理的坚实防线
1) 研发分析管理（QC）：与GMP QC的要求基本一致，核心基础是保证检验的准确性，QC的工作目标是准确的检验结果，而非合格的检验结果；方法开发阶段具有特殊性，OOS处理和检验规范性可制定不同原则。
2) 研发风险管理：风险管理贯穿药品整个生命周期，研发过程就是确定QTPP/ CQA/CPP的确定过程，风险评估是基于事实的科学分析，也往往进行一些非常规挑战，这在研发阶段得到很好的体现。
3) 偏差管理：依据研发不同阶段和性质，偏差的形式和要求不同，在初期阶段出现异常情况只需简单登记，在后期需要走偏差处理单的形式；需注意，涉及数据可靠性的偏差没有性质区别，均需特别关注，随着研发的进展深入，风险程度逐渐升高。
4) 审核与审计管理：质量管理要求试验实施过程需审核，审核需留痕；同时根据特定需求可针对研发过程开展内审。
5) 委托研究管理：委托研究强调对受托方的监管和控制，监管其试验按照方案进行，记录真实、准确、完整。
总结
随着药物研发管理的不断演进成熟，临床前研发阶段的质量管理要求必将成为国家药监局未来法律法规体系完善的重点。创新药企提前部署，建立完善临床前研发质量管理体系，不仅有利于规避合规风险，提升药物注册申报成功率，更有助于积淀组织资产，实现研发能力的复用，为公司创造更大价值。
附录 临床前研发质量管理法律法规相关性
参考文献：
1）《中华人民共和国药品管理法》
2）《药物非临床研究质量管理规范》
3）《药物临床研究质量管理规范》
4）《药品注册现场核查管理规定》
5）《2021年度药品检查工作报告》
本文是为提供一般信息的用途所撰写，并非旨在成为可依赖的会计、税务、法律或其他专业意见。请向您的顾问获取具体意见。