Wnt蛋白是一类蛋白信号分子，成熟的Wnt蛋白在细胞内与WLS蛋白结合，只有在WLS转运蛋白的帮助下，Wnt才能分泌到细胞外环境中，然后与靶细胞膜表面受体结合（图1）。
如果将Wnt蛋白与钥匙进行比较，则匹配的膜受体是一个锁，通过结合两者，激活未锁定的靶细胞内的一系列级联反应，并将信号传递到细胞核以调节所涉及的基因的表达。Wnt信号通路在多细胞动物中高度保守，在调节许多重要的生命过程（如早期胚胎发育，个体生长，维持成人组织稳定性和干细胞自我更新）中起重要作用。Wnt信号通路中某些基因的突变可引起信号转导活性异常，导致多种人类疾病，包括恶性肿瘤。
图 1.Wnt的分泌及其与细胞膜表面受体的结合。一个。WLS所依赖的Wnt蛋白分泌途径;细胞外分泌的Wnt蛋白与细胞膜上的受体结合并激活下游信号通路。
Wnt蛋白的分泌是下游信号通路激活的关键，但由于缺乏有关相关蛋白的准确3D结构信息，该过程的分子机制尚不清楚。
2021年7月27日，西湖大学生命科学学院马丹工作组与西湖大学生命科学学院周强工作组合作，在《自然通讯杂志》上发表了一篇名为《自然传播杂志》的在线研究论文《人类Wntless的冷冻电镜结构》。
该论文报道了人源Wnt转运蛋白Wntless（WLS）和Wnt3a复合物2.2 E的高分辨率制冷镜结构。
马丹团队周强团队利用单粒子制冷电镜技术获得了人源Wnt转运蛋白WLS和Wnt3a复合物的三维结构，Wnt3a是Wnt信号通路领域研究最广泛的一种，其结果将对该领域的研究起到重要的推动作用。此外，对膜蛋白分子量小、对称的冷藏电镜进行数据处理一直是低温镜研究领域的难点，他们突破了技术瓶颈，获得了整体分辨率高达2.2 E的精确三维结构模型。
结构表明，WLS和Wnt3a之间形成了3个主要结合区（图2a），生化和功能实验证明，这些结合区中的相互作用对WLS和Wnt3a的组合、Wnt3a的分泌以及Wnt3a下游信号路径的激活至关重要。不同Wnt和WLS中相互作用区域的氨基酸序列高度保守（图2b），表明WLT介导的Wnt分泌具有保守的分子机制。
图 2.WLS-Wnt3a复合体的三维结构模型。一个。WLS-Wnt3a的整体三维结构和交互界面;不同结构区域WLS和Wnt3a的序列保守分析.
研究结果揭示了WNT介导的Wnt分泌的分子基础，有助于更好地了解Wnt信号分子的传递和信号路径激活的机理，是Wnt信号路径研究领域的一项重要进展。同时，本研究获得的高分辨率精确结构模型也将为Wnt分泌途径抗肿瘤药物的开发提供重要线索。
西湖大学生命科学学院的特别研究员Ma Dan和Zhou Qiang是本文的合著者。西湖大学博士生钟青、博士后赵艳宇、研究助理叶方飞、博士生肖寨宇是本文的共同第一作者。
招聘
马丁团队采用多种生物物理方法，如制冷电子镜和X射线晶体衍射，研究与肿瘤等重大人类疾病密切相关的蛋白质和蛋白质复合物的三维结构，并结合生物化学和细胞生物学方法研究肿瘤微粒中重要生物过程的分子机制。该团队长期招募生化，细胞生物学和结构生物学背景，以及动物实验经验，博士后和研究助理。
简历截止日期为：[email protected]。
相关链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-24731-3
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