Wnt蛋白是一類蛋白信号分子，成熟的Wnt蛋白在細胞内與WLS蛋白結合，隻有在WLS轉運蛋白的幫助下，Wnt才能分泌到細胞外環境中，然後與靶細胞膜表面受體結合（圖1）。
如果将Wnt蛋白與鑰匙進行比較，則比對的膜受體是一個鎖，通過結合兩者，激活未鎖定的靶細胞内的一系列級聯反應，并将信号傳遞到細胞核以調節所涉及的基因的表達。Wnt信号通路在多細胞動物中高度保守，在調節許多重要的生命過程（如早期胚胎發育，個體生長，維持成人組織穩定性和幹細胞自我更新）中起重要作用。Wnt信号通路中某些基因的突變可引起信号轉導活性異常，導緻多種人類疾病，包括惡性惡性良性腫瘤。
圖 1.Wnt的分泌及其與細胞膜表面受體的結合。一個。WLS所依賴的Wnt蛋白分泌途徑;細胞外分泌的Wnt蛋白與細胞膜上的受體結合并激活下遊信号通路。
Wnt蛋白的分泌是下遊信号通路激活的關鍵，但由于缺乏有關相關蛋白的準确3D結構資訊，該過程的分子機制尚不清楚。
2021年7月27日，西湖大學生命科學學院馬丹工作組與西湖大學生命科學學院周強工作組合作，在《自然通訊雜志》上發表了一篇名為《自然傳播雜志》的線上研究論文《人類Wntless的冷凍電鏡結構》。
該論文報道了人源Wnt轉運蛋白Wntless（WLS）和Wnt3a複合物2.2 E的高分辨率制冷鏡結構。
馬丹團隊周強團隊利用單粒子制冷電鏡技術獲得了人源Wnt轉運蛋白WLS和Wnt3a複合物的三維結構，Wnt3a是Wnt信号通路領域研究最廣泛的一種，其結果将對該領域的研究起到重要的推動作用。此外，對膜蛋白分子量小、對稱的冷藏電鏡進行資料處理一直是低溫鏡研究領域的難點，他們突破了技術瓶頸，獲得了整體分辨率高達2.2 E的精确三維結構模型。
結構表明，WLS和Wnt3a之間形成了3個主要結合區（圖2a），生化和功能實驗證明，這些結合區中的互相作用對WLS和Wnt3a的組合、Wnt3a的分泌以及Wnt3a下遊信号路徑的激活至關重要。不同Wnt和WLS中互相作用區域的氨基酸序列高度保守（圖2b），表明WLT介導的Wnt分泌具有保守的分子機制。
圖 2.WLS-Wnt3a複合體的三維結構模型。一個。WLS-Wnt3a的整體三維結構和互動界面;不同結構區域WLS和Wnt3a的序列保守分析.
研究結果揭示了WNT介導的Wnt分泌的分子基礎，有助于更好地了解Wnt信号分子的傳遞和信号路徑激活的機理，是Wnt信号路徑研究領域的一項重要進展。同時，本研究獲得的高分辨率精确結構模型也将為Wnt分泌途徑抗惡性良性腫瘤藥物的開發提供重要線索。
西湖大學生命科學學院的特别研究員Ma Dan和Zhou Qiang是本文的合著者。西湖大學博士生鐘青、博士後趙豔宇、研究助理葉方飛、博士生肖寨宇是本文的共同第一作者。
招聘
馬丁團隊采用多種生物實體方法，如制冷電子鏡和X射線晶體衍射，研究與惡性良性腫瘤等重大人類疾病密切相關的蛋白質和蛋白質複合物的三維結構，并結合生物化學和細胞生物學方法研究惡性良性腫瘤微粒中重要生物過程的分子機制。該團隊長期招募生化，細胞生物學和結構生物學背景，以及動物實驗經驗，博士後和研究助理。
履歷截止日期為：[email protected]。
相關連結：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-24731-3
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