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疫情高峰过后，大部分阳过的患者都遗留有慢性感染后咳嗽的问题，复方甘草片属于含有甘草制剂的镇咳祛痰药，以其价廉物美，对慢性轻度咳嗽效果肯定而广泛用于临床，许多患者都是自行购药，甚至长期服用，是家庭常备药物，但多数患者包括我们部分基层医生并不了解长期大量服用甘草制剂的副作用。
下面笔者就对甘草制剂引起的假性醛固酮增多症及其防治作一简介，希望为大家临床安全用药提供参考。
临床案例
同事小王的婆婆今年70岁，身体一向硬朗，无高血压、糖尿病史，年前感染的“新冠”，迄今已经将近2个月了，其他方面恢复的都挺好，但仍不时有点咳嗽，于是老太太就买了复方甘草片，每天服用，咳嗽虽然好转很多，但最近几天却总感到头晕，无力，不时还感到脑后疼痛，一测血压180/90mmHg，老太太感到很疑惑，平时血压一直正常，怎么突然就高了呢？难道新冠感染还会引起高血压吗？小王也百思不得其解，急忙带着老太太来医院就诊。
入科检查：血压180/80 mmHg，面部虚浮，甲状腺未及肿大，心肺腹查体（-），双下肢轻度浮肿。实验室检查：血尿常规、甲状腺功能、肝肾功能、肿瘤标志物未见异常；电解质：钾离子 2.6mmol/L（正常值 3.5～5.5 mmol/L），钠离子 147 mmol/L（正常值 135～145 mmol/L）；空腹血糖4.8 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）5.6%；立位血浆肾素浓度2.62 ng/L、立位血管紧张素Ⅱ浓度118.9 ng/L、立位醛固酮浓度135 ng/L，醛固酮/肾素活性比值（ARR）26.8；卧位血浆肾素浓度1.71 ng/L、血管紧张素Ⅱ浓度104.94 ng/L、醛固酮118 ng/L，ARR 33.8；肾上腺CT未见明显结节征象，头颅和颈椎CT未见明显异常。
本病例特点为：（1）老年女性患者，以头晕、四肢乏力为主诉；（2）查体：血压180/80 mmHg高血压、面部虚浮、双下肢轻度浮肿；（3）实验室检查：钾离子2.8mmol/L（正常值 3.5～5.5 mmol/L）查肾素、血管紧张素II、醛固酮，提示血浆肾素浓度降低，醛固酮为正常水平低值。综合分析醛固酮增多症的可能性大，结合病史，患者有近两月来服用甘草制剂史，考虑为甘草制剂引起的假性醛固酮增多症（PHA）。
问题一：什么是假性醛固酮增多症？
假性醛固酮增多症（pseudoaldosteronism，PHA）又称Liddle综合征，是1963年Liddle等首先报告，故亦称为Liddle综合征，是以高血压、低血钾、低肾素血症但无醛固酮增多为特征的疾病，临床表现与原发性醛固酮增多症类似，但醛固酮水平正常或降低。先天遗传性因素及后天获得性因素均可致病，大剂量服用或小剂量长期服用甘草制剂时引起的假性醛固酮增多症， 实际上是获得性假性醛固酮增多症。此不良反应的发生与用药者的特异体质有密切关系，老年人、妇女、儿童、心血管疾病和肾功能损害患者易发生此症。
问题二：假性醛固酮增多症有哪些临床表现？
假性醛固酮增多症可表现为全身乏力，四肢麻木，不能站立行走，头痛、胸闷、血压升高、腹胀，血钾降低。严重者可出现心律紊乱、呼吸困难。其主要临床特征如下：
1.水肿：假性醛固酮增多症可出现水钠潴留表现为下肢或全身水肿，尿少，部分患者有尿频、夜尿多等。
2.低血钾：假性醛固酮增多症可出现低血钾。低血钾表现为嗜睡、全身乏力、四肢麻痹等。
3.血压升高：甘草制剂引起的假性醛固酮增多症对心血管系统的影响尤为明显，常表现为血压升高、心悸、气短、心律失常，以至心力衰竭等心血管系统症状。特别是对老年人及患有心血管疾病和肾脏疾病的患者更易导致高血压。
4.醛固酮水平低：实验室检查常发现血醛固酮水平低，但尿17羟和17酮类固醇以及ACTH试验均无异常，可鉴别原发性醛固酮增多症。
问题三：甘草制剂引起假性醛固酮增多症发病机制是？
甘草是中药方剂里广泛使用的一味中药，味甘、性平，具补脾益气、润肺祛痰、清热解毒、调和诸药等作用，古代文献均记载甘草无毒，并称其和百药解百毒。现代药理研究其主要成分为甘草甜素（即甘草酸）、甘草次酸及黄酮类化合物。
甘草及甘草酸制剂剂在临床上广泛用于治疗各种疾病，如复方甘草片、复方甘草合剂治咳嗽；甘草酸二铵治疗肝病、皮肤病；甘草锌补充微量元素锌等。但临床上长期或过量使用可引起包括过敏反应，假性醛固酮增多症，消化系统、神经精神系统、内分泌系统、生殖系统等不良反应，其中假性醛固酮增多症是其主要不良反应之一。其机理如下：
1.甘草制剂其活性成分甘草次酸与人体中醛固酮的分子结构类似，可以直接作用于盐皮质激素受体，是该受体的弱激动剂，在体内模拟醛固酮发挥盐皮质激素样作用，引发水钠潴留、血压增高等醛固酮增多症状。
2.甘草酸及其衍生物可明显抑制5-和12-脂氧合酶和环氧化酶活性，从而抑制前列腺素的合成， 抑制组胺的合成与释放使舒张血管的活性物质减少，血管阻力增加，因而血压升高。
3.甘草活性成分之甘草次酸竞争性抑制醛固酮在肝脏内的代谢，并且醛固酮代谢中多种酶的作用也可被抑制，导致体内醛固酮作用时间延长，提高了循环系统内的醛固酮水平，从而增加集合管排泄K+，导致尿钾增高，可出现低钾血症。
问题四：甘草制剂引起的假性醛固酮增多症的如何防治？
1.合理使用甘草及其制剂：不宜大剂量久服，如研究发现剂量复方甘草片>10g/d（每片含甘草浸膏粉 112.5 mg，但甘草酸的具体含量未知）可能会引起水肿，用量越大发生水肿的可能性也越大。而根据现有的说明书，复方甘草片的推荐用量是每次3～4片，每日3次。因此不建议长期服用。
2.甘草引起假性醛固酮增多症的个体差异甚大，每个人对甘草的敏感性不同，有报道每天服用甘草酸二铵250 毫克/天，连服7天后就出现了低钾症状，也有报道每天服用7片复方甘草片，长达3年才出现低钾症状。相对来说老年人、妇女、儿童、心血管疾病和肾脏疾病患者更易发生，此类患者使用甘草制剂须特别注意监测。
3.为预防或减轻滞钠排钾及水肿等反应，含有甘草的中药方剂如果如果久服，可在配伍中适量加用泽泻、茯苓等利水渗湿药，并注意低盐饮食。
4.在应用甘草酸制剂时，应定期检查电解质（特别是血清钾值）和测定血压。当血清钾降低时，可考虑停药。
问题五：甘草制剂引起的假性醛固酮增多症的治疗策略？
1.立即停用甘草制剂。若出现轻度不良反应， 一般无需治疗，停药后可自行恢复。
2.如果出现低钾血症，需适当补充钾盐。嘱咐患者进食钾含量高的水果蔬菜，口服氯化钾，每天给予3.0g即可。严重低血钾引起的肌无力及严重心律失常时，则可短暂静脉点滴补充氯化钾，待血钾升至正常水平后即停止补钾。补钾应注意肾功能状态，肾功能不全者应严密监测。
3.限盐：每日<5g，尿钠<90 mmol/d。
4.常规治疗的基础上，可使用上皮钠通道阻滞剂（ENaC抑制剂）阿米洛利或氨苯喋啶。由于本病醛固酮分泌率很低，对醛固酮受体拮抗剂螺内酯治疗并不敏感，所以血压高、水肿明显者应给与ENaC抑制剂，直接抑制远曲小管，集合管的的Na+-K+交换，从而发挥保钾排钠的利尿作用纠正了血压升高和水肿。
5.对于限盐不严格导致降压疗效欠佳的患者，应在早期应用ENaC抑制剂基础上联合应用钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂等药物。
结束语
甘草制剂类药物临床常用，特别是甘草酸类药物疗程较长，且多为门诊患者，疏于监测，可能导致诱发假性醛固酮增多症，临床在应用时应定期监测电解质、血压，防患于未然。
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