1.前言
性早熟被定义为男孩在 9 岁之前开始出现第二性征，时间年龄比白种人青春期开始的平均年龄早 2-2.5 标准差。根据病理过程，性早熟可分为以下几类：（1）中枢性性早熟（又称促性腺激素依赖性性早熟）由于下丘脑-垂体-性腺轴提前成熟；(2) 外周性性早熟（也称为非促性腺激素依赖性性早熟），由性腺或肾上腺过度分泌性激素、性类固醇的外源性来源或生殖细胞肿瘤异位产生促性腺激素引起；(3) 良性青春期变异，包括由下丘脑-垂体-肾上腺轴早期激活（肾上腺早熟）引起的男孩非进行性或间歇性进行性中枢性性早熟或孤立的雄激素介导的性特征（如阴毛和/或腋毛、痤疮和大汗腺气味） . 这两种疾病都可能是正常青春期的一种变体。
青春期是一个复杂的身体和心理过程，以完全的性成熟结束，包括生殖能力。青春期开始需要激活下丘脑神经元以增加脉冲式 GnRH 分泌，参与其激活的基因网络逐渐显露出来。GnRH 的合成在胎儿生命的早期就开始了，该系统在男孩生命的前 6-9 个月左右处于活跃状态（称为“迷你青春期”），然后促性腺激素轴变得静止。青春期的时间具有高度遗传性，下丘脑 GnRH 分泌的重新激活由遗传、种族、营养和环境影响决定。
从童年到青春期的过渡取决于下丘脑-垂体-性腺轴 的重新激活，并受神经内分泌和代谢因素的控制]。GnRH 的分泌受 kisspeptin 及其受体 KISS1R 控制，并受神经激肽 B 及其受体刺激作用增强和强啡肽及其受体抑制作用降低的调节，导致 GnRH 分泌增加，呈脉动模式（图6.1） .
图 6.1
青春期下丘脑-垂体-性腺轴激活。GnRH 脉冲由 kisspeptin 及其受体 KISS1R 诱导，并由 KNDy 神经元上的神经激肽 B (NKB) 及其受体 NK3R 调节，可能是通过增加 kisspeptin 水平。Nptx 水平在青春期增加，其水平与 MKRN3 负相关，MKRN3 负责抑制青春期启动，但确切作用尚不清楚。kisspeptin 和 KISS1R 基因的功能获得突变和 MKRN3 的功能丧失突变与 CPP 相关（由 Aguirre RS 等人修改）
此外，GnRH 脉动受兴奋性和抑制性控制，因此在青春期开始时，兴奋性信号增加，而抑制性信号减少 [ 5 ]。负责抑制儿童期 GnRH 分泌的主要神经递质是 γ-氨基丁酸 (GABA)，而谷氨酸、神经肽 Y、内啡肽、阿片类药物和褪黑激素负责激活 GnRH 脉冲发生器，从而设置青春期的时间。
总之，GnRH 分泌频率和范围的增加，以及通过 KNDy 神经元和谷氨酸的 kisspeptin 兴奋性输入的增加以及来自 GABA 神经元的抑制信号的减少，标志着青春期的开始。
代谢控制是影响青春期开始的另一个重要因素，尤其是在女孩中；事实上，关于营养状况和能量储备的重要信息是通过胰岛素和瘦素信号通路通过大部分未识别的中间输入间接发送到 GnRH 神经元的（图6.1）[ 7、8 ]。在围青春期期间，身体成分和对胰岛素的敏感性会发生变化，事实上，较高的体脂含量会导致青春期提前成熟，而青春期提前又与以后生活中肥胖的较高风险相关 [ 9 ] .
在过去的二十年中，不同的研究表明，青春期的开始提前了 12-18 个月 [ 10 ]，一些假设的原因包括营养状况和生长的作用，以及外在因素的影响，例如暴露干扰内分泌的化学物质 (EDC)。EDCs导致低甲基化，并可能能够改变青春期过程。这类化学物质能够干扰类固醇激素的活性，特别是动物模型中所证明的雌激素和抗雄激素 [ 15 ]，并且似乎也与青春期时间的转变有关 [ 16 ]。
青春期发育时间的变化是可以遗传的。同源双胞胎与异卵双胞胎的对比研究证明了这一点。对潜在机制的了解，包括解释变异的基因，仍然不清楚。最近，已报道了一些罕见的性早熟遗传原因，并在中枢性性早熟的发病机制中鉴定了三个基因：KISS1 [ 19 ] 编码 kisspeptin，它的 KISS1R 受体 [ 20 ]，以及 MKRN3，一个被认为充当性腺轴上的下丘脑抑制因子（图6.1）。
应根据 Tanner 分期对二次性发育进行分类，评估男孩的阴毛 (P) 和生殖器 (G) 发育情况（图6.2）。男孩青春期的第一个外在迹象是从 G1 期变为 G2 期，包括睾丸增大，睾丸体积大于 4 mL 或睾丸长度大于 25 mm[ 21 ]，9 岁时青春期发育正常。14岁，平均11.5岁。
图 2
青春期发育的坦纳阶段
阴毛发育（P）：
• 第 1 阶段：青春期前，没有阴毛
• 第 2 阶段：沿着阴茎根部出现稀疏、直的阴毛
• 第 3 阶段：头发更黑、更粗、更卷，延伸至耻骨中部
• 第 4 阶段：头发看起来像成人，但没有延伸到大腿
• 第 5 阶段：头发从大腿延伸到大腿，看起来很成熟
外生殖器发育（G）：
• 第一阶段：青春期前
• 第 2 阶段：睾丸和阴囊增大，阴囊皮肤变红，质地改变
• 第三阶段：阴茎增大，睾丸进一步生长
• 第 4 阶段：阴茎变大，宽度增加，龟头、睾丸和阴囊变大，阴囊皮肤变黑
• 第 5 阶段：成人生殖器
性早熟被定义为男孩在 9 岁之前开始出现性特征，时间年龄比白种人青春期开始的平均年龄早 2-2.5 标准差 [ 21 ]。
根据性早熟的定义，患病率预计在 2% 左右，即每 100 名儿童中有 2 人。然而，人口研究表明不同的比率取决于所研究的人口。九年的丹麦国家登记显示男孩的发病率非常低（<每 10,000 人中有 1 人），患病率比女孩低五倍（<5/10,000 vs 20-23/10,000 女孩）[ 22 ]。
根据潜在的病理过程，性早熟可分为：
- 中枢性性早熟（CPP，又称促性腺激素依赖性性早熟）是由于下丘脑-垂体-性腺轴提前成熟所致。CPP 的特征是男孩的睾丸和阴茎增大以及阴毛成熟。
- 外周性性早熟（PPP，也称为非促性腺激素依赖性性早熟）是由性腺或肾上腺过度分泌性激素、性类固醇的外源性来源或生殖细胞肿瘤异位产生促性腺激素引起的。
- 良性或非进行性青春期变异，包括由下丘脑-垂体-肾上腺轴早期激活（肾上腺早熟）引起的男孩孤立的雄激素介导的性特征（如阴毛和/或腋毛、痤疮和大汗腺气味）。这两种疾病都可能是正常青春期的一种变体。
在至少 50% 的性早熟病例中，青春期表现会消退或停止进展，无需治疗 [ 23 ]。尽管这些非进行性性早熟病例的潜在机制尚不清楚，但促性腺激素轴未被激活。
2中枢性性早熟
中枢性性早熟（CPP，又称促性腺激素依赖性性早熟）是由于下丘脑-垂体-性腺轴提前成熟所致，是性早熟最常见的机制。虽然发病较早，但青春期事件的模式和时间通常是正常的。
2.1原因
一些脑畸形和获得性损伤与 CPP 相关（表6.1），尽管一些作者报道了 25-60% 的男孩患有特发性疾病 [ 24 ]。最常检测到的与 CPP 相关的大脑异常包括下丘脑错构瘤、脑炎、脑积水、1 型神经纤维瘤病、脑膜脊髓膨出和新生儿脑病 [ 25 ]。下丘脑错构瘤，称为灰质结节错构瘤，是 CPP 器质性病因的最常见原因，通常发生在 4 岁以下的儿童中。它是一种良性先天性肿瘤，由 GnRH 神经元或产生转化生长因子 (TGF)α 的星形神经胶质细胞组成，可导致过早激活搏动性 GnRH 释放 [26 ]。由错构瘤引起的疾病表型可能与神经系统异常相关，例如痴笑（笑或哭）、局灶性或全身性强直阵挛发作和认知障碍 [ 27 ]。
表 6.1 CPP 的成因
| 中枢神经系统病变——先天性畸形 |
|---|
| • 下丘脑错构瘤 |
| • 鞍上蛛网膜囊肿 |
| • 脑积水 |
| • 1 型神经胶质瘤或神经纤维瘤病 |
| • 结节性硬化症 |
| • 视神经发育不良 |
| • Chiari II 畸形和脊髓脊膜膨出 |
| CNS 病变——获得性损伤 |
| • 肿瘤：星形细胞瘤、室管膜瘤、松果体瘤、下丘脑或视神经胶质瘤、颅咽管瘤、无性细胞瘤（不分泌 hCG）、脑膜瘤 |
| • 损伤后（围产期、感染创伤、放射治疗） |
| • 肉芽肿病 |
| • 脑瘫 |
| 无中枢神经系统病变 |
| • 特发性 |
| • 内分泌干扰物 |
| • 无中枢神经系统病变——先天性原因 |
| • 遗传变化：kisspeptin (KISS1) 和 kisspeptin 受体（KISS1R [以前称为 GPR54]）编码基因的功能获得突变，无名指 3 (MKRN3) 的功能丧失突变 |
| • 染色体异常 |
| 无中枢神经系统病变——获得性条件 |
| • 国际收养 |
| • 早期接触性类固醇（继发性中枢性性早熟） |
与 CPP 相关的其他 CNS 肿瘤包括星形细胞瘤、室管膜瘤、松果体瘤、下丘脑或视神经胶质瘤、颅咽管瘤、无性细胞瘤（不分泌 hCG）和脑膜瘤。在神经纤维瘤病患者中，CPP 通常但并非总是与视神经胶质瘤相关 [ 28 ]。
颅脑照射，特别是用于 CNS 恶性肿瘤的高剂量照射，可能会导致男孩出现 CPP，从而导致骨龄成熟的快速进展和身材矮小的风险 [ 29 , 30 ]。
CPP 还与先天性或后天性病变有关，例如脑积水、囊肿、外伤、炎症性疾病、结节性硬化症或视中隔发育不良。
特定的基因突变与 CPP 相关，尽管它们只代表少数病例。研究描述了 基因 KISS1 的激活，它编码 kisspeptin 和 KISS1R（以前称为 GPR54），它编码 kisspeptin 受体，以及 MKRN3 基因在 GnRH 分泌的过早重新激活中失活，以前被认为是特发性的（图6.1）[ 32 ]。
MKRN3 是位于 Prader-Willi 综合征关键区域 (15q11-q13) 的印记基因，编码 makorin 无名指蛋白 3，代表参与抑制青春期启动的主要因素之一。因此，该基因中的功能丧失突变将导致抑制作用减弱和青春期提前开始。由于母体印记，MKRN3 蛋白仅来源于父系遗传基因拷贝转录的 RNA [ 31 ]。由 MKRN3 突变引起的中枢性性早熟家系的分离分析清楚地表明具有完全外显率的常染色体显性遗传。已证明 MKRN3 突变与高达 46% 的 CPP 家族病例相关 [ 33] 以及在患有明显散发性疾病的儿童中发现 [ 34 ]。由于 MKRN3 的印记模式（母体沉默），疾病表型可以遗传自携带 MKRN3 突变的无症状父亲。事实上，对具有 MKRN3 突变且没有早熟性发育家族史的患者的基因型分析表明，所有研究病例均存在父系遗传 [ 34 ]]. 这些初步研究的结果表明，这种疾病的家族性可能未被充分认识，因为难以从父亲那里获得准确的家族史，而且早期睾丸增大可能漏诊。在来自不同种族的几个受影响家庭中发现了越来越多的MKRN3功能丧失突变]. 值得注意的是，具有 MKRN3 突变的患者具有生殖轴过早激活的典型临床和激素特征，包括早期青春期迹象，如睾丸和阴毛发育、线性生长加速、骨龄提前以及基础或 GnRH 刺激的 LH 浓度升高。
明显的染色体异常与复杂的综合征表型有关，这些表型可能包括由下丘脑-垂体-性腺轴激活引起的性早熟。这些综合征包括 1p36 缺失、7q11.23 微缺失（Williams-Beuren 综合征）、9p 缺失[ 42 ]、7 号染色体（Silver-Russell 综合征）和 14 号染色体（Temple 综合征）的母系单亲二体性[ 43 ]， 15 号染色体的倒位重复 [ 44 ]、15 号染色体的从头间质缺失和母体单亲二体（Prader-Willi 综合征）[ 45 ]，以及细胞周期蛋白依赖性激酶样 5 基因（CDKL5，位于Xp22 区域）[ 46]，具有让人联想到 Rett 综合征的表型。
根据丹麦国家登记处的报告，国际收养的儿童患 CPP 的风险增加 10-20 倍，特别是在 2 岁以后被收养时，而与家人一起移民的儿童患 CPP 的风险仅略有增加 [ 47]. 这一发现的原因尚不清楚，但据推测，早年的营养匮乏、收养后肥胖增加和压力性心理社会因素会引发青春期成熟。此外，环境影响，包括早年接触内分泌干扰因素，如雌激素和抗雄激素化学物质，都会影响青春期的开始。事实上，大多数来自疟疾流行国家的收养儿童在产前和婴儿期都曾接触过杀虫剂二氯二苯基三氯乙烷 (DDT) [ 48 ]。DDT 具有显着的雌激素特性，其衍生物二氯二苯基二氯乙烯 (DDE) 被认为具有抗雄 激素作用 [ 49]. 这些发现最初表明 DDT 可能参与暴露儿童性早熟的早期发病机制，尽管还需要更多的动物和人类研究来确定这些化学物质在青春期障碍中的作用。
长期暴露于高血清水平的性类固醇，如发生在产生性类固醇的肿瘤、睾丸毒症、McCune-Albright 综合征和控制不佳的先天性肾上腺增生症中，会导致生长速度加快，骨龄加速，并产生作用作为对青春期开始很重要的下丘脑中心成熟的触发因素。原发性潜在疾病治疗后性类固醇减少会通过反馈机制激活早熟的下丘脑 GnRH 脉冲发生器，从而导致继发性 CPP [ 50 ]。
2.2评价
对于 9 岁之前出现第二性征发育迹象的男孩，评估是必要的，从病史和体格检查开始。在大多数情况下，进行骨龄的射线照相测量以确定骨骺成熟度是否相应增加。
2.3病史和体格检查
评估疑似 CPP 儿童的第一步是获取完整的家族史（父母和兄弟姐妹开始进入青春期的年龄）和个人史，包括最初注意到青春期变化的时间和青春期表现的进展。通常患有 CPP 的儿童表现出正常的青春期发育顺序，但在较早的年龄，由于高浓度的性类固醇，线性生长和骨骼成熟速度很快。此外，其他问题针对可能的 CNS 功能障碍的任何证据，例如头痛、行为或视力改变、癫痫发作或既往 CNS 疾病或外伤史。身体检查包括身高、体重和身高增长速度（HV，测量单位为厘米/年）。患有 CPP 的儿童表现出早期生长加速，其 HV 超过年龄的 95%。6.2）。生殖器评估是通过测量睾丸体积而不是阴茎大小来进行的，因为阴茎的生长不是青春期的早期事件，而且对于青春期男孩来说，准确的测量既困难又不方便。当 Tanner 的生殖器阶段从 G1 变为 G2 时应怀疑 CPP，包括睾丸体积大于 4 mL 或睾丸长度大于 25 mm 通常与 Tanner 的阴毛初始发育相关 [ 21 ]。相反，当 Tanner 的阴毛阶段从 P1 变为 P2 而睾丸体积没有增大时，则排除了 CPP。由于所有这些原因，睾丸体积的测量对于身体评估至关重要，通常使用 Prader 睾丸测量仪进行测量（图6.3 ）).
图 6.3
普拉德兰花仪
2.4骨龄
通过影像学评估 CPP 患者的骨龄（Greulich 和 Pyle 或 TW2/TW3 20 骨图谱）来评估骨骺成熟度，有助于鉴别诊断性早熟。事实上，CPP 患者的骨龄通常比实足年龄提前至少 1 年或超过 2 个标准差 (SD) [ 51 ]。然而，当出现生长速度加快和其他青春期进行性临床症状时，没有骨龄提前并不是停止随访评估的理由。骨龄也被用来预测成年身高，尽管这种预测往往会高估成年身高并且不是很可靠 。
2.5实验室评价
在男孩中，睾酮是性早熟的极好标志，因为大多数患者的清晨血浆睾酮值处于青春期范围内。串联质谱法比免疫测定法更能区分青春期前和青春期早期的睾酮浓度。CPP 的金标准生化诊断基于外源性 GnRH 或 GnRH 释放激素激动剂刺激后 30 或 45 分钟对促性腺激素（主要是 LH）的评估 [ 51 ]。通过超灵敏免疫测定评估的高于 5 IU/L 的 LH 峰值的截止浓度通常表示激活的促性腺激素轴[ 51、53 ]]. 患有 CPP 的儿童在刺激后往往有更显着的 LH 增加，LH 与 FSH 的峰值比率为 0.6-1.0，提示诊断。然而，其敏感性和特异性并不高于单独使用 GnRH 刺激的峰值 LH [ 54 ]。随着利用单克隆抗体的实验室方法的发展，如免疫荧光法、免疫化学发光法和电化学发光法，它们比放射免疫法具有更高的灵敏度和特异性，检测下限≤0.1 mUI/mL，有人建议使用早晨基线 LH 评估促性腺激素轴的激活，避免需要 GnRH 激动剂测试 [ 54]. 然而，除非 LH 水平明显升高，否则建议通过刺激试验确认进行性 CPP 的诊断。
对于 6 个月或 12 个月以下的男孩，促性腺激素评估不可靠，因为基线促性腺激素浓度通常因“青春期”而高。
2.6成像
应在确诊 CPP 的男孩中进行大脑磁共振成像 (MRI)，以排除任何下丘脑或 CNS 病变（表6.1）。此类病变在男孩中的患病率 (40–90%) 高于女孩，并且在青春期发育快速进展的年轻患者中更为常见。
2.7治疗
长效 GnRH 激动剂是治疗 CPP 的金标准。它们为垂体促性腺激素提供持续刺激，而不是下丘脑 GnRH 的生理脉冲分泌，导致促性腺激素细胞脱敏并减少 LH 和 FSH 的释放 [ 55 ]。这种治疗可用于患有特发性或神经源性 CPP 的患者，例如继发性 CPP。然而，并非所有患者都需要治疗，决定取决于青春期进展的速度、身高增长速度和估计的成年身高。事实上，在 9 岁之前就诊且发育迅速的 CPP 男孩从治疗中获益最多，因为如果他们不接受治疗，他们会早期发生骨骺融合并降低成年身高 [ 56]. 相比之下，患有进展非常缓慢的 CPP 变体的男孩通常不需要任何治疗，因为他们未经治疗的成年身高与他们父母身高的中值范围一致 [ 57 ]。根据上述数据，CPP治疗的首要目标是让孩子长到正常成人身高，其次是缓解社会心理压力。
GnRH 激动剂给药导致垂体促性腺激素分泌的初始瞬时刺激，随后是垂体-性腺轴的完全但可逆的抑制。几种 GnRH 激动剂以各种长效长效储库形式提供，如每月一次、3 或 6 个月一次给药或 12 个月一次皮下植入的肌肉注射。他们对性早熟的使用批准和推荐剂量在不同国家有所不同（表6.2）。最广泛使用的药物是曲普瑞林和亮丙瑞林，每月或每月 3 次肌内注射 [ 56]. 最近的一项荟萃分析证实，季度制剂在抑制垂体-性腺轴方面与每月制剂具有相似的效果，具有注射次数少的优点，尽管男性人群中的数据很少 [ 58 ]。
表 6.2 用于治疗 CPP 的长效 GnRH 激动剂
| GnRH激动剂 | 可用性 | 剂量、频率和给药方法 |
|---|---|---|
| 醋酸组胺瑞林皮下植入物 | 我们 | 每 12 个月通过手术植入 50 毫克植入物 |
| 醋酸亮丙瑞林（亮丙瑞林） | 美国、加拿大、欧盟、澳大利亚、南非和其他地方 | 肌内长效注射，每 28 天给药一次： • 美国：PW ≤25 kg，7.5 mg；PW >25 kg，11.25 mg • 欧盟：3.75 mg 肌内长效注射，每 12 周一次 • 美国：11.25、22.5 或 30 mg（剂量选择标准尚未确定） • 欧盟：11.25 mg |
| 醋酸戈舍瑞林 | 美国、英国、欧盟、加拿大、南非和其他地方 | 前腹壁皮下植入物： 每 28 天 3.6 毫克或每 12 周 10.8 毫克 |
| 曲普瑞林双羟萘酸酯 | 英国、欧盟、南非和其他地方 | 每 28 天一次肌内长效注射： PW ≤20 kg：1.875 mg PW 20–30 kg：2.5 mg PW >30 kg：3.75 mg 在一些国家/地区分别每 12/24 周进行一次 11.25/22.5 mg 肌内长效注射 |
- US美国、CAN加拿大、EU欧盟、AU澳大利亚、SA南美、英国英国、PW患者体重
也可以使用短效 GnRH 激动剂制剂，包括每日皮下注射和每日多次给药的鼻内喷雾剂，但长效制剂更可取，因为除了提高依从性外，它们在青春期抑制方面更有效。
使用 GnRH 激动剂可使青春期症状消退或稳定，生长速度降低至正常的青春期前值，并减少骨龄提前 [ 56 ]。睾丸发育的进展通常表明依从性差、治疗失败或错误诊断，需要进一步评估。
GnRH 激动剂治疗的持续时间应足够长，以优化最终成年身高，但仍允许在与个体同龄人同时出现的青春期特征进展，尽管由于缺乏数据，停止治疗的最佳时间尚未正式确定可获得有关男孩 GnRH 激动剂治疗的信息。正如针对女孩的描述，通常建议男孩在 12 至 12.5 岁骨龄之间或当发生明显的生长减速时停止治疗，以避免失去生理性青春期生长突增 [ 59 ]。当每月一次的 GnRH 激动剂治疗停止时，正常的青春期会在几个月内恢复。
治疗可能与头痛和更年期症状（如潮热）有关；这些不良反应通常是短暂的，可自行消退或经对症治疗后消退。3-13% 的患者会出现局部并发症，包括注射部位的无菌脓肿 [ 60 ]。脂肪量倾向于随着治疗而增加，而瘦体重和骨密度倾向于降低，尽管纵向研究表明肥胖的患病率在治疗期间或治疗后没有增加并且骨密度在治疗停止后正常 [ 61 , 62 ] .
3外周性性早熟
外周性性早熟（PPP，也称为非促性腺激素依赖性性早熟）是由于性激素的分泌不依赖于下丘脑-垂体-性腺轴的提前成熟。事实上，FSH 和 LH 水平通常在 PPP 中受到抑制，并且在 GnRH 刺激后它们不会增加。进一步的定性是基于性特征是否适合孩子的性别（异性恋）或不适合男孩的女性化（异性恋）。
3.1原因
PPP 是由源自性腺或肾上腺或外源性来源的性激素分泌过多引起的。
Leydig 细胞瘤是一种睾丸激素分泌肿瘤，可导致男孩 PPP。通常，任何睾丸不对称增大的男孩都应考虑。即使不能触及明显的肿块并且超声检查也没有明显肿块，如果较大的睾丸在随访期间增大，则应进行活检。这些肿瘤几乎都是良性的，很容易通过根治性睾丸切除术手术切除 [ 63 ]。
人绒毛膜促性腺激素分泌生殖细胞肿瘤分泌 hCG，在男孩中，hCG 激活 Leydig 细胞上的 LH 受体，导致睾酮产生增加。睾丸大小的增加低于血清睾酮水平和青春期发育程度的预期，因为大部分睾丸增大是由依赖于成熟的 FSH 的管状成分组成的。这些肿瘤发生在性腺、大脑（通常在松果体区）、肝脏、腹膜后和前纵隔，反映了胚胎生殖细胞在性腺嵴融合之前的位置。分泌 hCG 的肿瘤的组织学范围从对治疗反应迅速的无性细胞瘤到恶性程度更高的胚胎细胞癌和绒毛膜癌 [ 64 ]。]. 家族性男性局限性性早熟，也称为睾丸毒症，是由 LH 受体基因的激活突变引起的，该突变会导致 Leydig 细胞过早成熟和睾酮分泌。受影响的男孩通常出现在 1 至 4 岁之间 [ 65 ]。虽然这种罕见的疾病是常染色体显性遗传，但只有男孩会受到影响，因为女孩体内雌激素生物合成需要同时激活 LH 和 FSH 受体。
患有严重、长期原发性甲状腺功能减退症的儿童偶尔会出现 PPP 并伴有睾丸过早增大，称为“重叠”或 Van Wyk-Grumbach 综合征。提出的机制是高血清促甲状腺素 (TSH) 浓度对 FSH 受体的交叉反应和刺激，因为 TSH 和 FSH 共享一个共同的 α 亚基 [ 66 ]。甲状腺素治疗开始后，青春期发育的迹象会消退。
外源性雌激素或睾酮暴露可分别在异性恋和同性恋发育的男孩中引起 PPP。男性女性化和男孩男性乳房发育归因于从乳膏、软膏和喷雾剂（例如，口服避孕药、用于治疗更年期症状的雌激素乳膏）中过量雌激素暴露[ 67 ]。其他可能的雌激素暴露来源包括食物被激素污染、与雌激素具有相同化学结构的植物雌激素（如大豆），以及具有雌激素活性的民间疗法，如薰衣草油和茶树油 [ 68 ]。
还报道了导致儿童男性化的透皮睾酮产品的多例病例报告 [ 69 ]。
过量雄激素产生的肾上腺原因包括分泌雄激素的肿瘤（即库欣综合征、肾上腺瘤）和肾上腺类固醇生物合成酶缺陷，如非典型（或迟发性）先天性肾上腺增生症 (NCCAH)。患有 PPP 的肾上腺原因的男孩可能会出现阴毛早熟而没有睾丸增大（睾丸体积小于 4 mL 或直径小于 2.5 cm）。极少数情况下，肾上腺肿瘤会由于雄激素和雌激素的产生而导致女性化，后者是由于雄激素的肾上腺内芳构化或外周芳构化 [ 70 ]。
McCune-Albright 综合征 (MAS) 是一种罕见的疾病，定义为 PPP、不规则咖啡牛奶皮肤色素沉着和骨纤维异常增生三联征。MAS 患者具有激活腺苷酸环化酶的 Gs 蛋白 α 亚基的体细胞（合子后）突变 [ 71 ]]. 这种突变导致内分泌功能的持续刺激（例如，性早熟、甲状腺毒症、巨人症或肢端肥大症、库欣综合征、分泌催乳素的腺瘤和低磷酸盐血症性佝偻病），临床表型明显不同，具体取决于受突变影响的组织。PPP 是 MAS 最常报告的表现，尽管在男孩中比在女孩中少见。超声检测到的睾丸病变非常普遍，包括高回声和低回声病变（很可能代表 Leydig 细胞增生区域）、微结石和局灶性钙化 [ 72 ]]. 在其他非内分泌器官（如肝脏和心脏）中也可以发现突变，分别导致胆汁淤积和/或肝炎、肠息肉和心律失常。据报道，恶性肿瘤的风险增加 [ 73 ]。
4评价
4.1病史和体格检查
如 CPP 所述，评估疑似 PPP 儿童的第一步是获取完整的家族史，以确定熟悉的原因和个人史，包括首次注意到最初的青春期变化的时间、青春期表现的进展，并排除雌激素或雄激素外源性暴露。通常患有 PPP 的儿童有外周性腺激素来源，并且更可能表现出与正常青春期发育顺序的偏差，线性生长和骨骼成熟速度很快。体格检查可以确定 PPP 的可能原因。事实上，轻度或不对称睾丸增大的患者可能被怀疑是睾丸原因，皮肤咖啡斑可能会引起 MAS，而没有睾丸增大的过早阴毛初现提示性激素的肾上腺来源。最后，患有男性乳房发育症等孤立性异性发育的儿童可能已经暴露于外源性雌激素。
.4.2骨龄
对于 CPP，PPP 患者的骨龄通常比实足年龄提前至少 1 年或超过 2 个标准差 (SD) [ 51 ]，但表现为骨龄延迟的甲状腺功能减退症男孩除外.
6.4.3实验室评价
PP 的外周原因通常具有与青春期范围内一样的清晨血浆睾酮值升高，以及抑制的促性腺激素（FSH 和 LH）[ 51 ]。在没有睾丸增大的阴毛早熟的男孩中，肾上腺类固醇的测量可能有助于区分 PPP 和良性肾上腺早熟。事实上，清晨 17-羟孕酮 (17-OHP) 水平升高超过 1000 ng/dL 可诊断为非经典先天性肾上腺增生症 (NCCAH)，而 200 至 1000 ng/dL 之间的适度升高水平提示 NCCAH，并且建议进行高剂量 (250 mcg) ACTH 刺激试验以确认诊断 [ 74]. 当 24 小时尿游离皮质醇 (UFC)、深夜唾液皮质醇和清晨 ACTH 血清值升高时，DHEAS 浓度水平升高可能是由于罕见的肾上腺肿瘤或罕见的 ACTH 依赖性库欣病所致.
此外，建议使用 hCG 剂量来评估分泌 hCG 的肿瘤的可能性，以及使用 TSH 浓度进行甲状腺评估以排除疑似慢性原发性甲状腺功能减退症。
4.4成像
可以对患有 PPP 和轻度或不对称睾丸增大的男孩进行睾丸超声检查，以评估 Leydig 细胞瘤、睾丸毒症或 MAS 的可能性。最后，如果怀疑肾上腺肿瘤，应进行腹部超声和/或计算机断层扫描 (CT)。
4.4.1治疗
PPP 的治疗旨在根据病因去除或阻断过量性激素的产生。睾丸和肾上腺肿瘤通过手术治疗，而外源性类固醇的鉴定和去除允许青春期变化的消退。
糖皮质激素替代疗法仅推荐用于患有 NCCAH 且骨龄提前且身高预测值低于家庭目标身高的男孩。
男孩的睾丸毒症和 MAS 联合使用抗雄激素（雄激素受体拮抗剂，如螺内酯或比卡鲁胺）和芳香酶抑制剂，如阿那曲唑或来曲唑，可抑制睾酮向雌二醇的转化，从而进一步延缓骨骼成熟。尽管这种联合疗法提供的数据看起来很有希望，但仍需要进行长期研究以进一步确定这些药物的安全性和有效性。过去，酮康唑作为类固醇合成的抑制剂被纳入治疗方案，但由于其潜在的肝毒性和肾上腺功能不全的副作用，其使用受到限制 [ 76 , 77]. 睾丸 Leydig 细胞增生在 MAS 中很常见，但避免手术治疗以保持生育能力。
性类固醇水平的降低可能导致 CPP，通常与骨龄提前有关；因此需要 GnRH 激动剂治疗。
5良性或非进行性青春期变异
肾上腺早熟是一种非常轻微的雄激素过多症，其特征是男孩在 9 岁之前出现阴毛和/或腋毛，伴有血清脱氢表雄酮硫酸盐 (DHEAS) 轻度升高（通常为 40-115 mcg） /dL 或 1.1–3.1 mcmol/L) [ 78]. 肾上腺早熟儿童的身高往往高于平均水平，骨龄和线性生长速度高于平均水平，但仍在正常范围内，家庭目标身高的成人预测身高正常。通常认为该过程是由肾上腺网状带过早发育引起的，作为正常发育的一种变体，尽管一些研究描述过早肾上腺功能初现可能与肥胖和低出生体重有关，可能是由于胰岛素抵抗 [ 78 , 79 ] , 80 ]。
一些过早阴毛初现的病例，称为“特发性过早阴毛初现”，发生在雄激素水平正常的儿童身上，可能反映了毛囊皮脂腺单位对适合年龄的雄激素水平的敏感性增加 [ 81 ]。
非进行性或间歇性进行性性早熟代表 CPP 的一种形式，其青春期症状在临床上表现稳定或进展非常缓慢。与真正的 CPP 男孩相比，骨龄通常没有那么大，血清 LH 浓度在青春期前或青春期早期的范围内，表明下丘脑-垂体-性腺轴未完全激活。在这些情况下，不需要使用 GnRH 激动剂治疗，因为他们的成年身高不受影响 ]。
上述所有这些形式都不需要特定的内分泌治疗，而只需要临床监测青春期进展的证据，以将它们与真正的 CPP 或 PPP 病例区分开来。
Cite this chapter
Cappa, M., Chioma, L. (2021). Disorders of Pubertal Development: Precocious Puberty. In: Foresta, C., Gianfrilli, D. (eds) Pediatric and Adolescent Andrology. Trends in Andrology and Sexual Medicine. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-030-80015-4_6