1.前言
性早熟被定義為男孩在 9 歲之前開始出現第二性征，時間年齡比白種人青春期開始的平均年齡早 2-2.5 标準差。根據病理過程，性早熟可分為以下幾類：（1）中樞性性早熟（又稱促性腺激素依賴性性早熟）由于下丘腦-垂體-性腺軸提前成熟；(2) 外周性性早熟（也稱為非促性腺激素依賴性性早熟），由性腺或腎上腺過度分泌性激素、性類固醇的外源性來源或生殖細胞惡性良性腫瘤異位産生促性腺激素引起；(3) 良性青春期變異，包括由下丘腦-垂體-腎上腺軸早期激活（腎上腺早熟）引起的男孩非進行性或間歇性進行性中樞性性早熟或孤立的雄激素介導的性特征（如陰毛和/或腋毛、痤瘡和大汗腺氣味） . 這兩種疾病都可能是正常青春期的一種變體。
青春期是一個複雜的身體和心理過程，以完全的性成熟結束，包括生殖能力。青春期開始需要激活下丘腦神經元以增加脈沖式 GnRH 分泌，參與其激活的基因網絡逐漸顯露出來。GnRH 的合成在胎兒生命的早期就開始了，該系統在男孩生命的前 6-9 個月左右處于活躍狀态（稱為“迷你青春期”），然後促性腺激素軸變得靜止。青春期的時間具有高度遺傳性，下丘腦 GnRH 分泌的重新激活由遺傳、種族、營養和環境影響決定。
從童年到青春期的過渡取決于下丘腦-垂體-性腺軸 的重新激活，并受神經内分泌和代謝因素的控制]。GnRH 的分泌受 kisspeptin 及其受體 KISS1R 控制，并受神經激肽 B 及其受體刺激作用增強和強啡肽及其受體抑制作用降低的調節，導緻 GnRH 分泌增加，呈脈動模式（圖6.1） .
圖 6.1
青春期下丘腦-垂體-性腺軸激活。GnRH 脈沖由 kisspeptin 及其受體 KISS1R 誘導，并由 KNDy 神經元上的神經激肽 B (NKB) 及其受體 NK3R 調節，可能是通過增加 kisspeptin 水準。Nptx 水準在青春期增加，其水準與 MKRN3 負相關，MKRN3 負責抑制青春期啟動，但确切作用尚不清楚。kisspeptin 和 KISS1R 基因的功能獲得突變和 MKRN3 的功能喪失突變與 CPP 相關（由 Aguirre RS 等人修改）
此外，GnRH 脈動受興奮性和抑制性控制，是以在青春期開始時，興奮性信号增加，而抑制性信号減少 [ 5 ]。負責抑制兒童期 GnRH 分泌的主要神經遞質是 γ-氨基丁酸 (GABA)，而谷氨酸、神經肽 Y、内啡肽、阿片類藥物和褪黑激素負責激活 GnRH 脈沖發生器，進而設定青春期的時間。
總之，GnRH 分泌頻率和範圍的增加，以及通過 KNDy 神經元和谷氨酸的 kisspeptin 興奮性輸入的增加以及來自 GABA 神經元的抑制信号的減少，标志着青春期的開始。
代謝控制是影響青春期開始的另一個重要因素，尤其是在女孩中；事實上，關于營養狀況和能量儲備的重要資訊是通過胰島素和瘦素信号通路通過大部分未識别的中間輸入間接發送到 GnRH 神經元的（圖6.1）[ 7、8 ]。在圍青春期期間，身體成分和對胰島素的敏感性會發生變化，事實上，較高的體脂含量會導緻青春期提前成熟，而青春期提前又與以後生活中肥胖的較高風險相關 [ 9 ] .
在過去的二十年中，不同的研究表明，青春期的開始提前了 12-18 個月 [ 10 ]，一些假設的原因包括營養狀況和生長的作用，以及外在因素的影響，例如暴露幹擾内分泌的化學物質 (EDC)。EDCs導緻低甲基化，并可能能夠改變青春期過程。這類化學物質能夠幹擾類固醇激素的活性，特别是動物模型中所證明的雌激素和抗雄激素 [ 15 ]，并且似乎也與青春期時間的轉變有關 [ 16 ]。
青春期發育時間的變化是可以遺傳的。同源雙胞胎與異卵雙胞胎的對比研究證明了這一點。對潛在機制的了解，包括解釋變異的基因，仍然不清楚。最近，已報道了一些罕見的性早熟遺傳原因，并在中樞性性早熟的發病機制中鑒定了三個基因：KISS1 [ 19 ] 編碼 kisspeptin，它的 KISS1R 受體 [ 20 ]，以及 MKRN3，一個被認為充當性腺軸上的下丘腦抑制因子（圖6.1）。
應根據 Tanner 分期對二次性發育進行分類，評估男孩的陰毛 (P) 和生殖器 (G) 發育情況（圖6.2）。男孩青春期的第一個外在迹象是從 G1 期變為 G2 期，包括睾丸增大，睾丸體積大于 4 mL 或睾丸長度大于 25 mm[ 21 ]，9 歲時青春期發育正常。14歲，平均11.5歲。
圖 2
青春期發育的坦納階段
陰毛發育（P）：
• 第 1 階段：青春期前，沒有陰毛
• 第 2 階段：沿着陰莖根部出現稀疏、直的陰毛
• 第 3 階段：頭發更黑、更粗、更卷，延伸至恥骨中部
• 第 4 階段：頭發看起來像成人，但沒有延伸到大腿
• 第 5 階段：頭發從大腿延伸到大腿，看起來很成熟
外生殖器發育（G）：
• 第一階段：青春期前
• 第 2 階段：睾丸和陰囊增大，陰囊皮膚變紅，質地改變
• 第三階段：陰莖增大，睾丸進一步生長
• 第 4 階段：陰莖變大，寬度增加，龜頭、睾丸和陰囊變大，陰囊皮膚變黑
• 第 5 階段：成人生殖器
性早熟被定義為男孩在 9 歲之前開始出現性特征，時間年齡比白種人青春期開始的平均年齡早 2-2.5 标準差 [ 21 ]。
根據性早熟的定義，患病率預計在 2% 左右，即每 100 名兒童中有 2 人。然而，人口研究表明不同的比率取決于所研究的人口。九年的丹麥國家登記顯示男孩的發病率非常低（<每 10,000 人中有 1 人），患病率比女孩低五倍（<5/10,000 vs 20-23/10,000 女孩）[ 22 ]。
根據潛在的病理過程，性早熟可分為：
- 中樞性性早熟（CPP，又稱促性腺激素依賴性性早熟）是由于下丘腦-垂體-性腺軸提前成熟所緻。CPP 的特征是男孩的睾丸和陰莖增大以及陰毛成熟。
- 外周性性早熟（PPP，也稱為非促性腺激素依賴性性早熟）是由性腺或腎上腺過度分泌性激素、性類固醇的外源性來源或生殖細胞惡性良性腫瘤異位産生促性腺激素引起的。
- 良性或非進行性青春期變異，包括由下丘腦-垂體-腎上腺軸早期激活（腎上腺早熟）引起的男孩孤立的雄激素介導的性特征（如陰毛和/或腋毛、痤瘡和大汗腺氣味）。這兩種疾病都可能是正常青春期的一種變體。
在至少 50% 的性早熟病例中，青春期表現會消退或停止進展，無需治療 [ 23 ]。盡管這些非進行性性早熟病例的潛在機制尚不清楚，但促性腺激素軸未被激活。
2中樞性性早熟
中樞性性早熟（CPP，又稱促性腺激素依賴性性早熟）是由于下丘腦-垂體-性腺軸提前成熟所緻，是性早熟最常見的機制。雖然發病較早，但青春期事件的模式和時間通常是正常的。
2.1原因
一些腦畸形和獲得性損傷與 CPP 相關（表6.1），盡管一些作者報道了 25-60% 的男孩患有特發性疾病 [ 24 ]。最常檢測到的與 CPP 相關的大腦異常包括下丘腦錯構瘤、腦炎、腦積水、1 型神經纖維瘤病、腦膜脊髓膨出和新生兒腦病 [ 25 ]。下丘腦錯構瘤，稱為灰質結節錯構瘤，是 CPP 器質性病因的最常見原因，通常發生在 4 歲以下的兒童中。它是一種良性先天性惡性良性腫瘤，由 GnRH 神經元或産生轉化生長因子 (TGF)α 的星形神經膠質細胞組成，可導緻過早激活搏動性 GnRH 釋放 [26 ]。由錯構瘤引起的疾病表型可能與神經系統異常相關，例如癡笑（笑或哭）、局竈性或全身性強直陣攣發作和認知障礙 [ 27 ]。
表 6.1 CPP 的成因
| 中樞神經系統病變——先天性畸形 |
|---|
| • 下丘腦錯構瘤 |
| • 鞍上蛛網膜囊腫 |
| • 腦積水 |
| • 1 型神經膠質瘤或神經纖維瘤病 |
| • 結節性硬化症 |
| • 視神經發育不良 |
| • Chiari II 畸形和脊髓脊膜膨出 |
| CNS 病變——獲得性損傷 |
| • 惡性良性腫瘤：星形細胞瘤、室管膜瘤、松果體瘤、下丘腦或視神經膠質瘤、顱咽管瘤、無性細胞瘤（不分泌 hCG）、腦膜瘤 |
| • 損傷後（圍産期、感染創傷、放射治療） |
| • 肉芽腫病 |
| • 腦癱 |
| 無中樞神經系統病變 |
| • 特發性 |
| • 内分泌幹擾物 |
| • 無中樞神經系統病變——先天性原因 |
| • 遺傳變化：kisspeptin (KISS1) 和 kisspeptin 受體（KISS1R [以前稱為 GPR54]）編碼基因的功能獲得突變，無名指 3 (MKRN3) 的功能喪失突變 |
| • 染色體異常 |
| 無中樞神經系統病變——獲得性條件 |
| • 國際收養 |
| • 早期接觸性類固醇（繼發性中樞性性早熟） |
與 CPP 相關的其他 CNS 惡性良性腫瘤包括星形細胞瘤、室管膜瘤、松果體瘤、下丘腦或視神經膠質瘤、顱咽管瘤、無性細胞瘤（不分泌 hCG）和腦膜瘤。在神經纖維瘤病患者中，CPP 通常但并非總是與視神經膠質瘤相關 [ 28 ]。
顱腦照射，特别是用于 CNS 惡性惡性良性腫瘤的高劑量照射，可能會導緻男孩出現 CPP，進而導緻骨齡成熟的快速進展和身材矮小的風險 [ 29 , 30 ]。
CPP 還與先天性或後天性病變有關，例如腦積水、囊腫、外傷、發炎性疾病、結節性硬化症或視中隔發育不良。
特定的基因突變與 CPP 相關，盡管它們隻代表少數病例。研究描述了 基因 KISS1 的激活，它編碼 kisspeptin 和 KISS1R（以前稱為 GPR54），它編碼 kisspeptin 受體，以及 MKRN3 基因在 GnRH 分泌的過早重新激活中失活，以前被認為是特發性的（圖6.1）[ 32 ]。
MKRN3 是位于 Prader-Willi 綜合征關鍵區域 (15q11-q13) 的印記基因，編碼 makorin 無名指蛋白 3，代表參與抑制青春期啟動的主要因素之一。是以，該基因中的功能喪失突變将導緻抑制作用減弱和青春期提前開始。由于母體印記，MKRN3 蛋白僅來源于父系遺傳基因拷貝轉錄的 RNA [ 31 ]。由 MKRN3 突變引起的中樞性性早熟家系的分離分析清楚地表明具有完全外顯率的常染色體顯性遺傳。已證明 MKRN3 突變與高達 46% 的 CPP 家族病例相關 [ 33] 以及在患有明顯散發性疾病的兒童中發現 [ 34 ]。由于 MKRN3 的印記模式（母體沉默），疾病表型可以遺傳自攜帶 MKRN3 突變的無症狀父親。事實上，對具有 MKRN3 突變且沒有早熟性發育家族史的患者的基因型分析表明，所有研究病例均存在父系遺傳 [ 34 ]]. 這些初步研究的結果表明，這種疾病的家族性可能未被充分認識，因為難以從父親那裡獲得準确的家族史，而且早期睾丸增大可能漏診。在來自不同種族的幾個受影響家庭中發現了越來越多的MKRN3功能喪失突變]. 值得注意的是，具有 MKRN3 突變的患者具有生殖軸過早激活的典型臨床和激素特征，包括早期青春期迹象，如睾丸和陰毛發育、線性生長加速、骨齡提前以及基礎或 GnRH 刺激的 LH 濃度升高。
明顯的染色體異常與複雜的綜合征表型有關，這些表型可能包括由下丘腦-垂體-性腺軸激活引起的性早熟。這些綜合征包括 1p36 缺失、7q11.23 微缺失（Williams-Beuren 綜合征）、9p 缺失[ 42 ]、7 号染色體（Silver-Russell 綜合征）和 14 号染色體（Temple 綜合征）的母系單親二體性[ 43 ]， 15 号染色體的倒位重複 [ 44 ]、15 号染色體的從頭間質缺失和母體單親二體（Prader-Willi 綜合征）[ 45 ]，以及細胞周期蛋白依賴性激酶樣 5 基因（CDKL5，位于Xp22 區域）[ 46]，具有讓人聯想到 Rett 綜合征的表型。
根據丹麥國家登記處的報告，國際收養的兒童患 CPP 的風險增加 10-20 倍，特别是在 2 歲以後被收養時，而與家人一起移民的兒童患 CPP 的風險僅略有增加 [ 47]. 這一發現的原因尚不清楚，但據推測，早年的營養匮乏、收養後肥胖增加和壓力性心理社會因素會引發青春期成熟。此外，環境影響，包括早年接觸内分泌幹擾因素，如雌激素和抗雄激素化學物質，都會影響青春期的開始。事實上，大多數來自瘧疾流行國家的收養兒童在産前和嬰兒期都曾接觸過殺蟲劑二氯二苯基三氯乙烷 (DDT) [ 48 ]。DDT 具有顯着的雌激素特性，其衍生物二氯二苯基二氯乙烯 (DDE) 被認為具有抗雄 激素作用 [ 49]. 這些發現最初表明 DDT 可能參與暴露兒童性早熟的早期發病機制，盡管還需要更多的動物和人類研究來确定這些化學物質在青春期障礙中的作用。
長期暴露于高血清水準的性類固醇，如發生在産生性類固醇的惡性良性腫瘤、睾丸毒症、McCune-Albright 綜合征和控制不佳的先天性腎上腺增生症中，會導緻生長速度加快，骨齡加速，并産生作用作為對青春期開始很重要的下丘腦中心成熟的觸發因素。原發性潛在疾病治療後性類固醇減少會通過回報機制激活早熟的下丘腦 GnRH 脈沖發生器，進而導緻繼發性 CPP [ 50 ]。
2.2評價
對于 9 歲之前出現第二性征發育迹象的男孩，評估是必要的，從病史和體格檢查開始。在大多數情況下，進行骨齡的射線照相測量以确定骨骺成熟度是否相應增加。
2.3病史和體格檢查
評估疑似 CPP 兒童的第一步是擷取完整的家族史（父母和兄弟姐妹開始進入青春期的年齡）和個人史，包括最初注意到青春期變化的時間和青春期表現的進展。通常患有 CPP 的兒童表現出正常的青春期發育順序，但在較早的年齡，由于高濃度的性類固醇，線性生長和骨骼成熟速度很快。此外，其他問題針對可能的 CNS 功能障礙的任何證據，例如頭痛、行為或視力改變、癫痫發作或既往 CNS 疾病或外傷史。身體檢查包括身高、體重和身高增長速度（HV，測量機關為厘米/年）。患有 CPP 的兒童表現出早期生長加速，其 HV 超過年齡的 95%。6.2）。生殖器評估是通過測量睾丸體積而不是陰莖大小來進行的，因為陰莖的生長不是青春期的早期事件，而且對于青春期男孩來說，準确的測量既困難又不友善。當 Tanner 的生殖器階段從 G1 變為 G2 時應懷疑 CPP，包括睾丸體積大于 4 mL 或睾丸長度大于 25 mm 通常與 Tanner 的陰毛初始發育相關 [ 21 ]。相反，當 Tanner 的陰毛階段從 P1 變為 P2 而睾丸體積沒有增大時，則排除了 CPP。由于所有這些原因，睾丸體積的測量對于身體評估至關重要，通常使用 Prader 睾丸測量儀進行測量（圖6.3 ）).
圖 6.3
普拉德蘭花儀
2.4骨齡
通過影像學評估 CPP 患者的骨齡（Greulich 和 Pyle 或 TW2/TW3 20 骨圖譜）來評估骨骺成熟度，有助于鑒别診斷性早熟。事實上，CPP 患者的骨齡通常比實足年齡提前至少 1 年或超過 2 個标準差 (SD) [ 51 ]。然而，當出現生長速度加快和其他青春期進行性臨床症狀時，沒有骨齡提前并不是停止随訪評估的理由。骨齡也被用來預測成年身高，盡管這種預測往往會高估成年身高并且不是很可靠 。
2.5實驗室評價
在男孩中，睾酮是性早熟的極好标志，因為大多數患者的清晨血漿睾酮值處于青春期範圍内。串聯質譜法比免疫測定法更能區分青春期前和青春期早期的睾酮濃度。CPP 的金标準生化診斷基于外源性 GnRH 或 GnRH 釋放激素激動劑刺激後 30 或 45 分鐘對促性腺激素（主要是 LH）的評估 [ 51 ]。通過超靈敏免疫測定評估的高于 5 IU/L 的 LH 峰值的截止濃度通常表示激活的促性腺激素軸[ 51、53 ]]. 患有 CPP 的兒童在刺激後往往有更顯着的 LH 增加，LH 與 FSH 的峰值比率為 0.6-1.0，提示診斷。然而，其敏感性和特異性并不高于單獨使用 GnRH 刺激的峰值 LH [ 54 ]。随着利用單克隆抗體的實驗室方法的發展，如免疫熒光法、免疫化學發光法和電化學發光法，它們比放射免疫法具有更高的靈敏度和特異性，檢測下限≤0.1 mUI/mL，有人建議使用早晨基線 LH 評估促性腺激素軸的激活，避免需要 GnRH 激動劑測試 [ 54]. 然而，除非 LH 水準明顯升高，否則建議通過刺激試驗确認進行性 CPP 的診斷。
對于 6 個月或 12 個月以下的男孩，促性腺激素評估不可靠，因為基線促性腺激素濃度通常因“青春期”而高。
2.6成像
應在确診 CPP 的男孩中進行大腦磁共振成像 (MRI)，以排除任何下丘腦或 CNS 病變（表6.1）。此類病變在男孩中的患病率 (40–90%) 高于女孩，并且在青春期發育快速進展的年輕患者中更為常見。
2.7治療
長效 GnRH 激動劑是治療 CPP 的金标準。它們為垂體促性腺激素提供持續刺激，而不是下丘腦 GnRH 的生理脈沖分泌，導緻促性腺激素細胞脫敏并減少 LH 和 FSH 的釋放 [ 55 ]。這種治療可用于患有特發性或神經源性 CPP 的患者，例如繼發性 CPP。然而，并非所有患者都需要治療，決定取決于青春期進展的速度、身高增長速度和估計的成年身高。事實上，在 9 歲之前就診且發育迅速的 CPP 男孩從治療中獲益最多，因為如果他們不接受治療，他們會早期發生骨骺融合并降低成年身高 [ 56]. 相比之下，患有進展非常緩慢的 CPP 變體的男孩通常不需要任何治療，因為他們未經治療的成年身高與他們父母身高的中值範圍一緻 [ 57 ]。根據上述資料，CPP治療的首要目标是讓孩子長到正常成人身高，其次是緩解社會心理壓力。
GnRH 激動劑給藥導緻垂體促性腺激素分泌的初始瞬時刺激，随後是垂體-性腺軸的完全但可逆的抑制。幾種 GnRH 激動劑以各種長效長效儲庫形式提供，如每月一次、3 或 6 個月一次給藥或 12 個月一次皮下植入的肌肉注射。他們對性早熟的使用準許和推薦劑量在不同國家有所不同（表6.2）。最廣泛使用的藥物是曲普瑞林和亮丙瑞林，每月或每月 3 次肌内注射 [ 56]. 最近的一項荟萃分析證明，季度制劑在抑制垂體-性腺軸方面與每月制劑具有相似的效果，具有注射次數少的優點，盡管男性人群中的資料很少 [ 58 ]。
表 6.2 用于治療 CPP 的長效 GnRH 激動劑
| GnRH激動劑 | 可用性 | 劑量、頻率和給藥方法 |
|---|---|---|
| 醋酸組胺瑞林皮下植入物 | 我們 | 每 12 個月通過手術植入 50 毫克植入物 |
| 醋酸亮丙瑞林（亮丙瑞林） | 美國、加拿大、歐盟、澳洲、南非和其他地方 | 肌内長效注射，每 28 天給藥一次： • 美國：PW ≤25 kg，7.5 mg；PW >25 kg，11.25 mg • 歐盟：3.75 mg 肌内長效注射，每 12 周一次 • 美國：11.25、22.5 或 30 mg（劑量選擇标準尚未确定） • 歐盟：11.25 mg |
| 醋酸戈舍瑞林 | 美國、英國、歐盟、加拿大、南非和其他地方 | 前腹壁皮下植入物： 每 28 天 3.6 毫克或每 12 周 10.8 毫克 |
| 曲普瑞林雙羟萘酸酯 | 英國、歐盟、南非和其他地方 | 每 28 天一次肌内長效注射： PW ≤20 kg：1.875 mg PW 20–30 kg：2.5 mg PW >30 kg：3.75 mg 在一些國家/地區分别每 12/24 周進行一次 11.25/22.5 mg 肌内長效注射 |
- US美國、CAN加拿大、EU歐盟、AU澳洲、SA南美、英國英國、PW患者體重
也可以使用短效 GnRH 激動劑制劑，包括每日皮下注射和每日多次給藥的鼻内噴霧劑，但長效制劑更可取，因為除了提高依從性外，它們在青春期抑制方面更有效。
使用 GnRH 激動劑可使青春期症狀消退或穩定，生長速度降低至正常的青春期前值，并減少骨齡提前 [ 56 ]。睾丸發育的進展通常表明依從性差、治療失敗或錯誤診斷，需要進一步評估。
GnRH 激動劑治療的持續時間應足夠長，以優化最終成年身高，但仍允許在與個體同齡人同時出現的青春期特征進展，盡管由于缺乏資料，停止治療的最佳時間尚未正式确定可獲得有關男孩 GnRH 激動劑治療的資訊。正如針對女孩的描述，通常建議男孩在 12 至 12.5 歲骨齡之間或當發生明顯的生長減速時停止治療，以避免失去生理性青春期生長突增 [ 59 ]。當每月一次的 GnRH 激動劑治療停止時，正常的青春期會在幾個月内恢複。
治療可能與頭痛和更年期症狀（如潮熱）有關；這些不良反應通常是短暫的，可自行消退或經對症治療後消退。3-13% 的患者會出現局部并發症，包括注射部位的無菌膿腫 [ 60 ]。脂肪量傾向于随着治療而增加，而瘦體重和骨密度傾向于降低，盡管縱向研究表明肥胖的患病率在治療期間或治療後沒有增加并且骨密度在治療停止後正常 [ 61 , 62 ] .
3外周性性早熟
外周性性早熟（PPP，也稱為非促性腺激素依賴性性早熟）是由于性激素的分泌不依賴于下丘腦-垂體-性腺軸的提前成熟。事實上，FSH 和 LH 水準通常在 PPP 中受到抑制，并且在 GnRH 刺激後它們不會增加。進一步的定性是基于性特征是否适合孩子的性别（異性戀）或不适合男孩的女性化（異性戀）。
3.1原因
PPP 是由源自性腺或腎上腺或外源性來源的性激素分泌過多引起的。
Leydig 細胞瘤是一種睾丸激素分泌惡性良性腫瘤，可導緻男孩 PPP。通常，任何睾丸不對稱增大的男孩都應考慮。即使不能觸及明顯的腫塊并且超聲檢查也沒有明顯腫塊，如果較大的睾丸在随訪期間增大，則應進行活檢。這些惡性良性腫瘤幾乎都是良性的，很容易通過根治性睾丸切除術手術切除 [ 63 ]。
人絨毛膜促性腺激素分泌生殖細胞惡性良性腫瘤分泌 hCG，在男孩中，hCG 激活 Leydig 細胞上的 LH 受體，導緻睾酮産生增加。睾丸大小的增加低于血清睾酮水準和青春期發育程度的預期，因為大部分睾丸增大是由依賴于成熟的 FSH 的管狀成分組成的。這些惡性良性腫瘤發生在性腺、大腦（通常在松果體區）、肝髒、腹膜後和前縱隔，反映了胚胎生殖細胞在性腺嵴融合之前的位置。分泌 hCG 的惡性良性腫瘤的組織學範圍從對治療反應迅速的無性細胞瘤到惡性程度更高的胚胎細胞癌和絨毛膜癌 [ 64 ]。]. 家族性男性局限性性早熟，也稱為睾丸毒症，是由 LH 受體基因的激活突變引起的，該突變會導緻 Leydig 細胞過早成熟和睾酮分泌。受影響的男孩通常出現在 1 至 4 歲之間 [ 65 ]。雖然這種罕見的疾病是常染色體顯性遺傳，但隻有男孩會受到影響，因為女孩體内雌激素生物合成需要同時激活 LH 和 FSH 受體。
患有嚴重、長期原發性甲狀腺功能減退症的兒童偶爾會出現 PPP 并伴有睾丸過早增大，稱為“重疊”或 Van Wyk-Grumbach 綜合征。提出的機制是高血清促甲狀腺素 (TSH) 濃度對 FSH 受體的交叉反應和刺激，因為 TSH 和 FSH 共享一個共同的 α 亞基 [ 66 ]。甲狀腺素治療開始後，青春期發育的迹象會消退。
外源性雌激素或睾酮暴露可分别在異性戀和同志發育的男孩中引起 PPP。男性女性化和男孩男性乳房發育歸因于從乳膏、軟膏和噴霧劑（例如，口服避孕藥、用于治療更年期症狀的雌激素乳膏）中過量雌激素暴露[ 67 ]。其他可能的雌激素暴露來源包括食物被激素污染、與雌激素具有相同化學結構的植物雌激素（如大豆），以及具有雌激素活性的民間療法，如薰衣草油和茶樹油 [ 68 ]。
還報道了導緻兒童男性化的透皮睾酮産品的多例病例報告 [ 69 ]。
過量雄激素産生的腎上腺原因包括分泌雄激素的惡性良性腫瘤（即庫欣綜合征、腎上腺瘤）和腎上腺類固醇生物合成酶缺陷，如非典型（或遲發性）先天性腎上腺增生症 (NCCAH)。患有 PPP 的腎上腺原因的男孩可能會出現陰毛早熟而沒有睾丸增大（睾丸體積小于 4 mL 或直徑小于 2.5 cm）。極少數情況下，腎上腺惡性良性腫瘤會由于雄激素和雌激素的産生而導緻女性化，後者是由于雄激素的腎上腺内芳構化或外周芳構化 [ 70 ]。
McCune-Albright 綜合征 (MAS) 是一種罕見的疾病，定義為 PPP、不規則咖啡牛奶皮膚色素沉着和骨纖維異常增生三聯征。MAS 患者具有激活腺苷酸環化酶的 Gs 蛋白 α 亞基的體細胞（合子後）突變 [ 71 ]]. 這種突變導緻内分泌功能的持續刺激（例如，性早熟、甲狀腺毒症、巨人症或肢端肥大症、庫欣綜合征、分泌催乳素的腺瘤和低磷酸鹽血症性佝偻病），臨床表型明顯不同，具體取決于受突變影響的組織。PPP 是 MAS 最常報告的表現，盡管在男孩中比在女孩中少見。超聲檢測到的睾丸病變非常普遍，包括高回聲和低回聲病變（很可能代表 Leydig 細胞增生區域）、微結石和局竈性鈣化 [ 72 ]]. 在其他非内分泌器官（如肝髒和心髒）中也可以發現突變，分别導緻膽汁淤積和/或肝炎、腸息肉和心律失常。據報道，惡性惡性良性腫瘤的風險增加 [ 73 ]。
4評價
4.1病史和體格檢查
如 CPP 所述，評估疑似 PPP 兒童的第一步是擷取完整的家族史，以确定熟悉的原因和個人史，包括首次注意到最初的青春期變化的時間、青春期表現的進展，并排除雌激素或雄激素外源性暴露。通常患有 PPP 的兒童有外周性腺激素來源，并且更可能表現出與正常青春期發育順序的偏差，線性生長和骨骼成熟速度很快。體格檢查可以确定 PPP 的可能原因。事實上，輕度或不對稱睾丸增大的患者可能被懷疑是睾丸原因，皮膚咖啡斑可能會引起 MAS，而沒有睾丸增大的過早陰毛初現提示性激素的腎上腺來源。最後，患有男性乳房發育症等孤立性異性發育的兒童可能已經暴露于外源性雌激素。
.4.2骨齡
對于 CPP，PPP 患者的骨齡通常比實足年齡提前至少 1 年或超過 2 個标準差 (SD) [ 51 ]，但表現為骨齡延遲的甲狀腺功能減退症男孩除外.
6.4.3實驗室評價
PP 的外周原因通常具有與青春期範圍内一樣的清晨血漿睾酮值升高，以及抑制的促性腺激素（FSH 和 LH）[ 51 ]。在沒有睾丸增大的陰毛早熟的男孩中，腎上腺類固醇的測量可能有助于區分 PPP 和良性腎上腺早熟。事實上，清晨 17-羟孕酮 (17-OHP) 水準升高超過 1000 ng/dL 可診斷為非經典先天性腎上腺增生症 (NCCAH)，而 200 至 1000 ng/dL 之間的适度升高水準提示 NCCAH，并且建議進行高劑量 (250 mcg) ACTH 刺激試驗以确認診斷 [ 74]. 當 24 小時尿遊離皮質醇 (UFC)、深夜唾液皮質醇和清晨 ACTH 血清值升高時，DHEAS 濃度水準升高可能是由于罕見的腎上腺惡性良性腫瘤或罕見的 ACTH 依賴性庫欣病所緻.
此外，建議使用 hCG 劑量來評估分泌 hCG 的惡性良性腫瘤的可能性，以及使用 TSH 濃度進行甲狀腺評估以排除疑似慢性原發性甲狀腺功能減退症。
4.4成像
可以對患有 PPP 和輕度或不對稱睾丸增大的男孩進行睾丸超聲檢查，以評估 Leydig 細胞瘤、睾丸毒症或 MAS 的可能性。最後，如果懷疑腎上腺惡性良性腫瘤，應進行腹部超聲和/或計算機斷層掃描 (CT)。
4.4.1治療
PPP 的治療旨在根據病因去除或阻斷過量性激素的産生。睾丸和腎上腺惡性良性腫瘤通過手術治療，而外源性類固醇的鑒定和去除允許青春期變化的消退。
糖皮質激素替代療法僅推薦用于患有 NCCAH 且骨齡提前且身高預測值低于家庭目标身高的男孩。
男孩的睾丸毒症和 MAS 聯合使用抗雄激素（雄激素受體拮抗劑，如螺内酯或比卡魯胺）和芳香酶抑制劑，如阿那曲唑或來曲唑，可抑制睾酮向雌二醇的轉化，進而進一步延緩骨骼成熟。盡管這種聯合療法提供的資料看起來很有希望，但仍需要進行長期研究以進一步确定這些藥物的安全性和有效性。過去，酮康唑作為類固醇合成的抑制劑被納入治療方案，但由于其潛在的肝毒性和腎上腺功能不全的副作用，其使用受到限制 [ 76 , 77]. 睾丸 Leydig 細胞增生在 MAS 中很常見，但避免手術治療以保持生育能力。
性類固醇水準的降低可能導緻 CPP，通常與骨齡提前有關；是以需要 GnRH 激動劑治療。
5良性或非進行性青春期變異
腎上腺早熟是一種非常輕微的雄激素過多症，其特征是男孩在 9 歲之前出現陰毛和/或腋毛，伴有血清脫氫表雄酮硫酸鹽 (DHEAS) 輕度升高（通常為 40-115 mcg） /dL 或 1.1–3.1 mcmol/L) [ 78]. 腎上腺早熟兒童的身高往往高于平均水準，骨齡和線性生長速度高于平均水準，但仍在正常範圍内，家庭目标身高的成人預測身高正常。通常認為該過程是由腎上腺網狀帶過早發育引起的，作為正常發育的一種變體，盡管一些研究描述過早腎上腺功能初現可能與肥胖和低出生體重有關，可能是由于胰島素抵抗 [ 78 , 79 ] , 80 ]。
一些過早陰毛初現的病例，稱為“特發性過早陰毛初現”，發生在雄激素水準正常的兒童身上，可能反映了毛囊皮脂腺機關對适合年齡的雄激素水準的敏感性增加 [ 81 ]。
非進行性或間歇性進行性性早熟代表 CPP 的一種形式，其青春期症狀在臨床上表現穩定或進展非常緩慢。與真正的 CPP 男孩相比，骨齡通常沒有那麼大，血清 LH 濃度在青春期前或青春期早期的範圍内，表明下丘腦-垂體-性腺軸未完全激活。在這些情況下，不需要使用 GnRH 激動劑治療，因為他們的成年身高不受影響 ]。
上述所有這些形式都不需要特定的内分泌治療，而隻需要臨床監測青春期進展的證據，以将它們與真正的 CPP 或 PPP 病例區分開來。
Cite this chapter
Cappa, M., Chioma, L. (2021). Disorders of Pubertal Development: Precocious Puberty. In: Foresta, C., Gianfrilli, D. (eds) Pediatric and Adolescent Andrology. Trends in Andrology and Sexual Medicine. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-030-80015-4_6