2021年年底一种兼具良好疗效和安全性的靶向生物制剂——efgartigimod获得美国FDA批准上市，这种创新疗法给全身型重症肌无力（gMG）患者带来了新的希望！而目前处于研发阶段的efgartigimod皮下注射（SC）新剂型引起了广大学者的关注。Efgartigimod SC剂型的安全性与临床疗效如何?是否非劣于静脉注射（IV）剂型的药效动力学？能否成为gMG患者新的治疗选择？不久之前举行的2022年美国神经肌肉和电生理诊断医学协会年会（AANEM）公布了一些有关efgartigimod SC剂型的最新研究进展，让我们一起来看看吧。
慢性疾病长期维持治疗：SC剂型vs IV剂型，谁是更优选择？
目前，SC生物制剂已成为许多疾病领域IV的替代方案。SC已被证明有效性、安全性、耐受性良好，通常受到患者和医务人员的青睐，并可降低药物输送相关的医疗成本和资源使用1。一项关于慢性肾脏病（CKD）相关的贫血的研究显示，阿法达贝泊药物在SC和IV给药中的平均药物浓度-时间曲线相当。两种给药方式的药代动力学（PK)、药动学（PD）和安全性相似，在临床治疗上这两种制剂可互换使用2。同时一项关于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤的研究表明，达雷妥尤单抗SC治疗组与IV治疗组的患者相比，SC给药时间较短和输注相关反应（IRR）较少，减少患者治疗负担，其治疗满意度更高3。因此，对于需要长期维持治疗的慢性疾病，SC与IV疗效相当，但耗时更短、更方便。
efgartigimod打破治疗困局，开启全面获益突破新征程
MG是一种由自身抗体介导的获得性神经-肌肉接头（NMJ）传递障碍的自身免疫性疾病。乙酰胆碱受体（AChR）抗体是最常见的致病性抗体。目前，大陆MG的治疗仍以胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素等传统方法为主4。最近，靶向免疫疗法已成为重症肌无力的治疗方法，与传统治疗方法相比，避免了相关的局限性（例如症状缓解不足和不良事件）5。近来，可靶向清除致病性IgG的新生儿Fc受体（FcRn）拮抗剂——efgartigimod备受关注。2021年12月17日，美国首次批准efgartigimod IV剂型治疗AChR抗体阳性（AChR-Ab+）的成人gMG患者。2022年1月20日，日本批准efgartigimod IV 剂型治疗对类固醇或非类固醇免疫抑制疗法（NSISTs）没有充分应答的gMG成人患者。2022年8月，欧盟委员会（EC）批准了VYVGART （efgartigimod alfa-fcab）的上市申请，用于与现有标准疗法联用，治疗AChR-Ab+的成人gMG患者。除了IV制剂外，基于重组人透明质酸酶的efgartigimod SC制剂处于研发阶段，其临床研究正在进行中5。
ADAPT研究证实egartigimod IV剂型治疗的长期疗效及安全性
Efgartigimod是一种人IgG1衍生的Fc片段，作为FcRn拮抗剂，其可竞争性阻断内源性IgG与FcRn结合，促进IgG在溶酶体中降解，从而减少IgG的再循环，达到降低致病性IgG水平的作用。2021年《The Lancet Neurology》杂志刊登了其关键研究——ADAPT研究，是一项为期26周的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验。该研究结果显示：第一治疗周期（8周）Efgartigimod组的MG-ADL应答率为68%；应答者中有84.1%在前两周起效；Efgartigimod组第一个治疗周期内达到最少症状表达（MSE）（MG-ADL 0或1）的患者比例为40%；Efgartigimod组整体耐受性良好。其结果充分证实了egartigimod IV剂型治疗gMG患者的有效性和良好的安全性6。
Egartigimod IV剂型安全有效，为MG患者带来新的希望。为了给患者提供更便捷的给药方式，满足个体化需求，进一步节约医疗保健资源，探寻新剂型之路从未停止。
新剂型，新期待：efgartigimod的ADAPT sc研究
新研发的efgartigimod皮下注射剂结合了efgartigimod与重组人透明质酸酶PH20（rHuPH20）。rHuPH20可降解皮下的透明质酸，以帮助SC药物的渗透和吸收，为患者提供额外的治疗选择7。
ADAPT sc是一项多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，同时也是比较SC efgartigimod PH20与IV efgartigimod药效动力学的非劣效性研究（NCT04818671）。研究纳入110名gMG成人患者（入组标准：入组患者确诊为gMG；MG-ADL评分≥5分，且至少50%评分来自于非眼肌型评分；接受至少一种稳定剂量的gMG药物治疗，包括乙酰胆碱酯酶抑制剂、皮质类固醇或非甾体免疫抑制药物，并且需要在整个主要试验中保持该稳定剂量3），患者以1:1的比例随机分为两组，分别接受4次每周注射1000mg efgartigimod PH20 SC或4次每周注射10 mg/kg efgartigimod IV。总研究持续时间约为12周，包括治疗周期后7周的随访。主要终点是第4周患者体内总IgG水平自基线降低的百分比。次要终点为安全性、临床疗效、免疫原性和PK等。
图1 ADAPT sc研究设计
在AANEM大会上，首次详细公布了Ⅲ期ADAPT sc研究的结果8：
- 达到非劣效性的主要研究终点（p<0.0001）。SC组第29天的平均总IgG水平相对基线降低64.7%（SE：1.95%），而IV组为62.3%（SE：1.24%）。疗效结果在整体人群中一致，包括乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性的患者和AChR抗体阴性的患者。
- 达到了其他次要终点，与在IV制剂Ⅲ期临床试验中观察到的临床疗效结果一致。包括：
a.69.1%的患者接受efgartigimod SC治疗后达到了重症肌无力日常生活活动（MG-ADL）评分应答。应答者定义为在MG-ADL评分上至少有2分的改善，且连续4周或更长时间；
b.65.5%的患者接受efgartigimod SC治疗后达到了定量重症肌无力(QMG)评分应答。应答者定义为第一个治疗周期内QMG评分至少改善3分且持续时间至少5周7；
- 一个治疗周期后，37%接受efgartigimod SC治疗的患者实现了MSE这一衡量无症状状态的指标，与ADAPT研究一致。同时起效也与ADAPT研究一致。
- 两种剂型均具有良好的耐受性，与之前的IV制剂Ⅲ期临床试验结果一致；两个治疗组的头痛发生率相当；SC治疗组中其他常见的AE是注射部位反应（ISR）和MG恶化。ISR主要为轻度至中度，不会导致停药。
这些结果证明与IV制剂相比，SC efgartigimod给药后总IgG水平的降低符合预先设定的非劣效性标准，具有相似的安全性和疗效特征。Efgartigimod SC剂型为gMG患者提供了额外的治疗选择。
Efgartigmod作为直接作用于MG核心致病环节的靶向生物制剂，已在临床研究中显示出良好的疗效和安全性。Efgartigimod SC剂型可提供满足患者个体化需求的治疗选择，在AANEM大会上公布的ADAPT sc研究的最新进展，证明了efgartigimod SC新剂型治疗的疗效和安全性。2022年9月21日，efgartigimod SC剂型的生物制品许可申请（BLA）已被美国FDA受理，用于治疗gMG成人患者。期待这一新型制剂的后续更多相关研究，造福更多患者！
专家简介
李志军教授
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华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科副教授，副主任医师，医学博士，硕士研究生导师；
- 2008-2011年留学德国海德堡大学；
- 中华医学会神经病学分会第八届委员会肌电图与临床电生理学组委员；
- 中国医师协会神经修复学专业委员会神经变性与修复专委会委员；
- 中国老年医学学会神经病学分会委员；
- 湖北省医学生物免疫学会神经免疫专委会副主任委员；
- 武汉市医学会神经病学分会神经免疫肌病学组副组长；
- 湖北省帕金森病与运动障碍病学会常务理事；
- 承担国自然基金，省基金与教育部基金；
- 研究方向：神经免疫病，周围神经病，神经肌肉病及神经电生理诊断。
专家点评
相比较于IV给药的方式，SC生物制剂具有给药方式简单便捷、耐受性好、输注相关反应少等特点。此外，SC给药方式往往不需要住院，还可减少住院相关的医疗费用，减少患者治疗负担。这些优点使得需要长期维持治疗的慢性疾病的患者来说更容易接受SC给药，尤其是当生物制剂的IC剂型和SC剂型在临床上具有等效性的时候。可靶向清除致病性IgG的新生儿Fc受体（FcRn）拮抗剂——efgartigimod在ADAPT研究中已经被充分证实了 IV剂型治疗gMG患者的有效性和良好的安全性，美国、日本和欧盟也已批准efgartigimod IV剂型治疗成人gMG患者。2022年AANEM公布了efgartigimod SC剂型的最新ADAPT sc研究显示，SC 剂型给药后总IgG水平的降低符合预先设定的非劣效性标准，与IV剂型具有相似的安全性和疗效特征，包括QMG评分应答，MG-ADL评分应答等指标均与IV剂型一致。目前，Efgartigimod SC剂型已向美国FDA申请治疗gMG的适应症。我们有理由相信，Efgartigimod SC剂型将为gMG患者提供额外的、个体化的、更为便利的治疗选择。
ZMCNNP2022112300 Expire Date 2023/11/23
参考文献：
1.Bittner B,et al.BioDrugs. 2018 Oct;32(5):425-440.
2.Kim S,et al.BioDrugs. 2019 Feb;33(1):101-112.
3.Iwahashi M,et al.Lancet Haematol. 2020 May;7(5):e370-e380.
4.中国免疫学会神经免疫分会.中国重症肌无力诊断和治疗指南(2020版）.中国神经免疫学和神经病学杂志[J].2021,28(1):1-12.
5.Young-A Heo,et al.Drugs. 2022 Feb;82(3):341-348.
6.Howard JF Jr,et al. Lancet Neurol.2021 Jul;20(7):526-536.
7.Argenx Announces Positive Topline Phase 3 Data From ADAPT-SC Study Evaluating Subcutaneous Efgartigimod for Generalized Myasthenia Gravis. Retrieved March 22, 2022, from https://www.businesswire.com/news/home/20220321005941/en
8.Howard J, et al. Efficacy, A pharmacodynamic noninferiority study comparing subcutaneous injections of efgartigimod PH20 with intravenous infusions of efgartigimod:result of the phase 3 ADAPT sc study. 2022 AANEM. 31.