2021年年底一種兼具良好療效和安全性的靶向生物制劑——efgartigimod獲得美國FDA準許上市，這種創新療法給全身型重症肌無力（gMG）患者帶來了新的希望！而目前處于研發階段的efgartigimod皮下注射（SC）新劑型引起了廣大學者的關注。Efgartigimod SC劑型的安全性與臨床療效如何?是否非劣于靜脈注射（IV）劑型的藥效動力學？能否成為gMG患者新的治療選擇？不久之前舉行的2022年美國神經肌肉和電生理診斷醫學協會年會（AANEM）公布了一些有關efgartigimod SC劑型的最新研究進展，讓我們一起來看看吧。
慢性疾病長期維持治療：SC劑型vs IV劑型，誰是更優選擇？
目前，SC生物制劑已成為許多疾病領域IV的替代方案。SC已被證明有效性、安全性、耐受性良好，通常受到患者和醫務人員的青睐，并可降低藥物輸送相關的醫療成本和資源使用1。一項關于慢性腎髒病（CKD）相關的貧血的研究顯示，阿法達貝泊藥物在SC和IV給藥中的平均藥物濃度-時間曲線相當。兩種給藥方式的藥代動力學（PK)、藥動學（PD）和安全性相似，在臨床治療上這兩種制劑可互換使用2。同時一項關于治療複發性或難治性多發性骨髓瘤的研究表明，達雷妥尤單抗SC治療組與IV治療組的患者相比，SC給藥時間較短和輸注相關反應（IRR）較少，減少患者治療負擔，其治療滿意度更高3。是以，對于需要長期維持治療的慢性疾病，SC與IV療效相當，但耗時更短、更友善。
efgartigimod打破治療困局，開啟全面獲益突破新征程
MG是一種由自身抗體介導的獲得性神經-肌肉接頭（NMJ）傳遞障礙的自身免疫性疾病。乙酰膽堿受體（AChR）抗體是最常見的緻病性抗體。目前，大陸MG的治療仍以膽堿酯酶抑制劑、糖皮質激素等傳統方法為主4。最近，靶向免疫療法已成為重症肌無力的治療方法，與傳統治療方法相比，避免了相關的局限性（例如症狀緩解不足和不良事件）5。近來，可靶向清除緻病性IgG的新生兒Fc受體（FcRn）拮抗劑——efgartigimod備受關注。2021年12月17日，美國首次準許efgartigimod IV劑型治療AChR抗體陽性（AChR-Ab+）的成人gMG患者。2022年1月20日，日本準許efgartigimod IV 劑型治療對類固醇或非類固醇免疫抑制療法（NSISTs）沒有充分應答的gMG成人患者。2022年8月，歐盟委員會（EC）準許了VYVGART （efgartigimod alfa-fcab）的上市申請，用于與現有标準療法聯用，治療AChR-Ab+的成人gMG患者。除了IV制劑外，基于重組人透明質酸酶的efgartigimod SC制劑處于研發階段，其臨床研究正在進行中5。
ADAPT研究證明egartigimod IV劑型治療的長期療效及安全性
Efgartigimod是一種人IgG1衍生的Fc片段，作為FcRn拮抗劑，其可競争性阻斷内源性IgG與FcRn結合，促進IgG在溶酶體中降解，進而減少IgG的再循環，達到降低緻病性IgG水準的作用。2021年《The Lancet Neurology》雜志刊登了其關鍵研究——ADAPT研究，是一項為期26周的随機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗。該研究結果顯示：第一治療周期（8周）Efgartigimod組的MG-ADL應答率為68%；應答者中有84.1%在前兩周起效；Efgartigimod組第一個治療周期内達到最少症狀表達（MSE）（MG-ADL 0或1）的患者比例為40%；Efgartigimod組整體耐受性良好。其結果充分證明了egartigimod IV劑型治療gMG患者的有效性和良好的安全性6。
Egartigimod IV劑型安全有效，為MG患者帶來新的希望。為了給患者提供更便捷的給藥方式，滿足個體化需求，進一步節約醫療保健資源，探尋新劑型之路從未停止。
新劑型，新期待：efgartigimod的ADAPT sc研究
新研發的efgartigimod皮下注射劑結合了efgartigimod與重組人透明質酸酶PH20（rHuPH20）。rHuPH20可降解皮下的透明質酸，以幫助SC藥物的滲透和吸收，為患者提供額外的治療選擇7。
ADAPT sc是一項多中心、随機、開放标簽的Ⅲ期臨床試驗，同時也是比較SC efgartigimod PH20與IV efgartigimod藥效動力學的非劣效性研究（NCT04818671）。研究納入110名gMG成人患者（入組标準：入組患者确診為gMG；MG-ADL評分≥5分，且至少50%評分來自于非眼肌型評分；接受至少一種穩定劑量的gMG藥物治療，包括乙酰膽堿酯酶抑制劑、皮質類固醇或非甾體免疫抑制藥物，并且需要在整個主要試驗中保持該穩定劑量3），患者以1:1的比例随機分為兩組，分别接受4次每周注射1000mg efgartigimod PH20 SC或4次每周注射10 mg/kg efgartigimod IV。總研究持續時間約為12周，包括治療周期後7周的随訪。主要終點是第4周患者體内總IgG水準自基線降低的百分比。次要終點為安全性、臨床療效、免疫原性和PK等。
圖1 ADAPT sc研究設計
在AANEM大會上，首次詳細公布了Ⅲ期ADAPT sc研究的結果8：
- 達到非劣效性的主要研究終點（p<0.0001）。SC組第29天的平均總IgG水準相對基線降低64.7%（SE：1.95%），而IV組為62.3%（SE：1.24%）。療效結果在整體人群中一緻，包括乙酰膽堿受體（AChR）抗體陽性的患者和AChR抗體陰性的患者。
- 達到了其他次要終點，與在IV制劑Ⅲ期臨床試驗中觀察到的臨床療效結果一緻。包括：
a.69.1%的患者接受efgartigimod SC治療後達到了重症肌無力日常生活活動（MG-ADL）評分應答。應答者定義為在MG-ADL評分上至少有2分的改善，且連續4周或更長時間；
b.65.5%的患者接受efgartigimod SC治療後達到了定量重症肌無力(QMG)評分應答。應答者定義為第一個治療周期内QMG評分至少改善3分且持續時間至少5周7；
- 一個治療周期後，37%接受efgartigimod SC治療的患者實作了MSE這一衡量無症狀狀态的名額，與ADAPT研究一緻。同時起效也與ADAPT研究一緻。
- 兩種劑型均具有良好的耐受性，與之前的IV制劑Ⅲ期臨床試驗結果一緻；兩個治療組的頭痛發生率相當；SC治療組中其他常見的AE是注射部位反應（ISR）和MG惡化。ISR主要為輕度至中度，不會導緻停藥。
這些結果證明與IV制劑相比，SC efgartigimod給藥後總IgG水準的降低符合預先設定的非劣效性标準，具有相似的安全性和療效特征。Efgartigimod SC劑型為gMG患者提供了額外的治療選擇。
Efgartigmod作為直接作用于MG核心緻病環節的靶向生物制劑，已在臨床研究中顯示出良好的療效和安全性。Efgartigimod SC劑型可提供滿足患者個體化需求的治療選擇，在AANEM大會上公布的ADAPT sc研究的最新進展，證明了efgartigimod SC新劑型治療的療效和安全性。2022年9月21日，efgartigimod SC劑型的生物制品許可申請（BLA）已被美國FDA受理，用于治療gMG成人患者。期待這一新型制劑的後續更多相關研究，造福更多患者！
專家簡介
李志軍教授
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華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院神經内科副教授，副主任醫師，醫學博士，碩士研究所學生導師；
- 2008-2011年留學德國海德堡大學；
- 中華醫學會神經病學分會第八屆委員會肌電圖與臨床電生理學組委員；
- 中國醫師協會神經修複學專業委員會神經變性與修複專委會委員；
- 中國老年醫學學會神經病學分會委員；
- 湖北省醫學生物免疫學會神經免疫專委會副主任委員；
- 武漢市醫學會神經病學分會神經免疫肌病學組副組長；
- 湖北省帕金森病與運動障礙病學會常務理事；
- 承擔國自然基金，省基金與教育部基金；
- 研究方向：神經免疫病，周圍神經病，神經肌肉病及神經電生理診斷。
專家點評
相比較于IV給藥的方式，SC生物制劑具有給藥方式簡單便捷、耐受性好、輸注相關反應少等特點。此外，SC給藥方式往往不需要住院，還可減少住院相關的醫療費用，減少患者治療負擔。這些優點使得需要長期維持治療的慢性疾病的患者來說更容易接受SC給藥，尤其是當生物制劑的IC劑型和SC劑型在臨床上具有等效性的時候。可靶向清除緻病性IgG的新生兒Fc受體（FcRn）拮抗劑——efgartigimod在ADAPT研究中已經被充分證明了 IV劑型治療gMG患者的有效性和良好的安全性，美國、日本和歐盟也已準許efgartigimod IV劑型治療成人gMG患者。2022年AANEM公布了efgartigimod SC劑型的最新ADAPT sc研究顯示，SC 劑型給藥後總IgG水準的降低符合預先設定的非劣效性标準，與IV劑型具有相似的安全性和療效特征，包括QMG評分應答，MG-ADL評分應答等名額均與IV劑型一緻。目前，Efgartigimod SC劑型已向美國FDA申請治療gMG的适應症。我們有理由相信，Efgartigimod SC劑型将為gMG患者提供額外的、個體化的、更為便利的治療選擇。
ZMCNNP2022112300 Expire Date 2023/11/23
參考文獻：
1.Bittner B,et al.BioDrugs. 2018 Oct;32(5):425-440.
2.Kim S,et al.BioDrugs. 2019 Feb;33(1):101-112.
3.Iwahashi M,et al.Lancet Haematol. 2020 May;7(5):e370-e380.
4.中國免疫學會神經免疫分會.中國重症肌無力診斷和治療指南(2020版）.中國神經免疫學和神經病學雜志[J].2021,28(1):1-12.
5.Young-A Heo,et al.Drugs. 2022 Feb;82(3):341-348.
6.Howard JF Jr,et al. Lancet Neurol.2021 Jul;20(7):526-536.
7.Argenx Announces Positive Topline Phase 3 Data From ADAPT-SC Study Evaluating Subcutaneous Efgartigimod for Generalized Myasthenia Gravis. Retrieved March 22, 2022, from https://www.businesswire.com/news/home/20220321005941/en
8.Howard J, et al. Efficacy, A pharmacodynamic noninferiority study comparing subcutaneous injections of efgartigimod PH20 with intravenous infusions of efgartigimod:result of the phase 3 ADAPT sc study. 2022 AANEM. 31.