骨质疏松症，四大类药物，如何阶梯化与个体化用药？

骨质疏松症（OP）是目前临床最常见的与年龄增长相关的骨骼疾病之一，其以骨量减低、骨组织微结构损坏、骨脆性增加、易发生骨折为特征，是全身性代谢性骨病，可发生于任何年龄。疼痛、脊柱变形和发生脆性骨折是OP最典型的临床表现，OP可分为原发性和继发性OP。

目前抗OP药物主要有：

钙剂与维生素D等基础治疗药物，

双膦酸盐类药物、雌激素类药物、选择性雌激素受体调节剂（SERMs，雷洛昔芬等）、降钙素类药物、RANKL抑制剂（地舒单抗等）等骨吸收抑制剂，

骨形成促进剂甲状旁腺激素类似物（PTHa，特立帕肽等），

双重作用机制药物，如活性维生素D及其类似物（α-骨化醇、骨化三醇等）、锶盐类药物、维生素K2类药物等。

一、阶梯化用药

抗OP药物通常首选抗骨折谱较广的药物（双膦酸盐类药物如阿仑膦酸、唑来膦酸、利塞膦酸及RANKL抑制剂地舒单抗等）。

《原发性骨质疏松症诊疗指南（2017）》中指出，低、中度骨折风险患者（如年轻的绝经后妇女、骨密度水平较低但无骨折史患者）首选口服药物治疗。对口服不能耐受、禁忌及高骨折风险者（如多发椎体骨折或髋部骨折的老年患者、骨密度极低者）可考虑使用注射制剂（如唑来膦酸、PTHa特立帕肽、地舒单抗等）。如仅有椎体骨折高风险，而髋部和非椎体骨折风险不高者，可考虑选用雌激素类药物或SERMs。

《骨质疏松性椎体压缩骨折诊治专家共识（2021版）》中指出，美国内分泌医师协会（AACE）和美国内分泌协会（ACE）2020版绝经后骨质疏松症诊疗指南将过去12个月内发生骨折和多处骨折的骨质疏松者定义为极高骨折风险者，推荐唑来膦酸、地舒单抗、特立帕肽等注射剂型药物作为初始治疗；对高骨折风险者，推荐阿仑膦酸钠、地舒单抗、利塞膦酸钠、唑来膦酸作为初始治疗。

《ENDO绝经后女性骨质疏松症的药物治疗临床实践指南》（2019年）中指出，骨折风险高的绝经后女性，初始治疗可选用双膦酸盐类药物、地舒单抗或特立帕肽，以上不能耐受或不能获得时，也可用SERMs、降钙素类药物等。

《骨质疏松症高骨折风险患者的识别与防治策略》（2020年）中指出，治疗极高骨折风险或多发性骨折患者时，与骨吸收抑制剂相比，优先选用骨形成促进剂如PTHa，因其降低骨折风险的作用更强，起效更快；对于高骨折风险者，推荐双膦酸盐类药物作为初始治疗选择；推荐地舒单抗作为高骨折风险绝经后女性的替代初始治疗选择。

《2020版中国糖皮质激素性骨质疏松症防治专家共识》中指出，有中、高度骨折风险的糖皮质激素性骨质疏松症（GIOP）患者的初始治疗，除钙剂和（活性）维生素D外，首选口服或静脉双膦酸盐类药物治疗；如双膦酸盐类药物不能耐受，可选择特立帕肽、地舒单抗、雷洛昔芬（限绝经后女性）。

对于高骨折风险的绝经后女性OP、高骨折风险的男性OP、高骨折风险男性和女性GIOP、接受雄激素剥夺疗法的高骨折风险非转移性前列腺癌男性，以及接受芳香化酶抑制剂疗法的高骨折风险乳腺癌女性患者，推荐地舒单抗治疗，以增加骨量。

对于65岁以上女性骨质疏松性椎体骨折且骨密度低于-2.5 SD、绝经后女性多次发生骨质疏松性椎体骨折或髋部骨折、使用双膦酸盐类药物后仍发生骨质疏松性骨折者，推荐使用骨形成促进剂；对于绝经后骨质疏松多发性骨折或绝经后严重OP、双膦酸盐类药物治疗后仍发生骨质疏松性骨折、严重骨质疏松骨折（T值＜-3.0）或多发骨质疏松骨折者推荐PTHa。

对于高骨折风险合并深静脉血栓低风险、不适用双膦酸盐类药物或地舒单抗或乳腺癌高风险者，推荐SERMs；对于60岁以下或绝经10年内的高骨折风险者或不适用双膦酸盐类药物或地舒单抗且无乳腺癌风险者，可考虑绝经后激素替代治疗。对于围绝经期骨质疏松性骨折患者，更年期症状（血管舒缩症状）明显时，可选用雌激素类药物；无明显更年期症状者，可选用SERMs。

二、个体化用药

骨吸收抑制剂用于破骨细胞骨吸收功能活跃所致的OP。骨形成促进剂用于成骨细胞活性减弱所致的OP。

老年OP（即II型骨质疏松症），建议老年OP或老年低骨量伴有骨折高风险者以钙剂和（或）维生素D为基础，与抗OP药物联用。其中双膦酸盐类药物可用于老年OP；SERMs可用于老年女性OP；PTHa可用于椎体或非椎体骨折高风险且骨吸收抑制剂疗效不佳、禁忌或不耐受的老年OP，或椎体或非椎体骨折极高风险的老年或严重OP；维生素K2类药物适于骨折风险较低或肾功能不全的老年OP。

绝经后骨质流失加速与雌激素缺乏有关，女性绝经后OP（即I型骨质疏松症），治疗药物主要有性激素类药物、双膦酸盐类药物、SERMs、地舒单抗、特立帕肽、降钙素类药物等。《围绝经期和绝经后妇女骨质疏松防治专家共识》（2020年）中指出，激素治疗（HT）是绝经后骨质疏松症的一级预防措施。

男性OP治疗药物有双膦酸盐类药物阿仑膦酸、唑来膦酸、利塞膦酸，降钙素类药物，活性维生素D及其类似物、地舒单抗、特立帕肽。

低骨转换型OP，多见于老年OP患者，其治疗应首选骨形成促进剂以改善骨微结构，促进骨量形成，降低再骨折风险；高骨转换型OP，多见于绝经后女性，绝经后OP的骨质吸收迅速，骨代谢转换率高，可选用骨吸收抑制剂为主的药物。

骨质疏松性骨折围手术期患者一般疼痛症状明显，骨吸收增强、卧床及制动等将导致骨量丢失加快，宜选用骨吸收抑制剂，其虽影响骨痂的重塑，但不影响骨折力学完整性的恢复，如唑来膦酸、地舒单抗等均不影响骨折愈合，双膦酸盐类药物还可减少内固定或假体周围骨量丢失，提高髋部骨量与内固定物的稳定性、降低内固定松动或移位发生率以及假体松动发生率，提高手术疗效。

对于中至重度骨痛的OP患者或骨折围手术期患者，推荐使用降钙素类药物缓解骨质疏松性骨痛，还可阻止急性骨丢失。此外，新发骨折伴疼痛者可考虑短期使用。

PTHa不仅可促进椎体骨折愈合，显著缩短骨折愈合时间，还可促进骨痂形成、提高椎体骨量和骨质量、改善骨骼生物力学特性、提高骨痂矿化程度、降低椎弓根螺钉松动发生率，提高手术疗效。

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