肝癌是男性第二大癌症死亡原因，大约有一半的肝癌发生在中国。
肝细胞癌（HCC）是最常见的肝癌类型，HCC十分喜欢侵犯门静脉系统，形成门静脉癌栓（PVTT）。据统计，大约10%-40%的HCC患者在诊断时就已经出现PVTT，这意味他们预后非常差。
PVTT不仅能加速肿瘤发生肝内、肝外转移，还能导致门静脉高压，甚至引起食管胃底静脉曲张破裂出血等严重不良事件。这个阶段的治疗非常困难，如果放弃治疗，患者的生命就进入了倒计时，仅剩2.7-4.0个月的生存时间[1]。
口服索拉非尼是合并PVTT的HCC患者的一线治疗之一，但对于重度PVTT患者，其治疗效果也是大打折扣[2-3]。根据日本和中国的指南，肝动脉灌注化疗（HAIC）被推荐用于合并PVTT的HCC患者，特别是合并严重PVTT的患者[4-5]。那么，在索拉非尼治疗的基础上加用HAIC是否会进一步改善合并PVTT的HCC患者的预后呢？
近日，由北京大学肿瘤医院王晓东教授领衔的团队，在著名期刊Radiology上发表的一项随机对照试验研究，揭示了这个问题的答案。
他们的研究成果表明，索拉非尼与HAIC治疗双管齐下，可将患者的总生存期延长近10个月，使患者的疾病进展风险下降74%，死亡风险下降72%。伴有PVTT的肝癌患者的治疗，或将迎来曙光[9]。
论文首页截图
该试验为开放标签的、II期单中心试验，一共纳入了64名年龄在18岁至75岁之间的晚期HCC的患者。这些患者均无手术机会且合并严重PVTT，包括门静脉主干（Vp4）和第一分支（Vp3）癌栓形成。
此外，他们此前未接受动脉内治疗、全身化疗或其他全身治疗，肝功能分级为Child-Pugh A，体能状态评分0-2分，预期寿命为2个月或以上，根据血常规及生化指标评估器官功能充足。
研究人员将所有患者根据门静脉侵袭等级进行分层，并随机分到索拉非尼组和索拉非尼+HAIC组，两组患者基线特征平衡。需要指出的是，为防止重复导管插入术影响患者对HAIC的依从性，索拉非尼+HAIC组使用的是标准化经皮导管系统。
研究流程图
每4周为一个治疗周期，两组患者均口服索拉非尼（400mg，2次/日）。索拉非尼+HAIC组患者在口服索拉非尼的基础上，增加HAIC方案：每周期的第1-3天，第0-2小时输注奥沙利铂（35mg/㎡），第2-24小时输注5-FU（600mg/㎡），从5-FU输注开始，每日静脉滴注亚叶酸钙（200mg/㎡）两小时。一次HAIC治疗持续3天，每4周进行一次HAIC治疗。这些患者最多接受6次HAIC治疗，之后使用索拉非尼治疗。在进行HAIC治疗的3天内，索拉非尼的用量减为200mg BID。
研究人员每2个月给所有患者进行腹部CT或MRI增强扫描，以及胸部X光检查，直至疾病进展。在每个周期的第7天和第27天进行肝肾功能和血常规检查。治疗期间每4周测量一次甲胎蛋白水平，停药或治疗结束后每8周测量一次。患者在终止研究或完成研究后每3个月进行一次随访。研究的主要终点是总生存期（OS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和安全性。
试验结果显示，索拉非尼+HAIC组和单用索拉非尼组的中位OS分别为16.3个月和6.5个月（HR=0.28，P＜0.001），中位PFS分别为9.0个月和2.5个月（HR=0.26，P＜0.001）。也就是说，接受索拉非尼+HAIC治疗的患者死亡风险下降了72%，疾病进展风险下降了74%。
此外，索拉非尼+HAIC组的ORR是单用索拉非尼组的近12倍（41% vs 3%，P＜0.001），且索拉非尼联合HAIC组有5例患者获得完全缓解。
意向治疗人群（A）中有门静脉第一分支（B）或门静脉主干（C）侵犯的患者的总生存期（OS）
在按门静脉浸润等级分层后，研究人员发现，无论是分级为Vp3还是Vp4患者，与索拉非尼组相比，索拉非尼+HAIC组均获得了更长的中位OS（Vp3：16.3月 vs 5.5月，HR=0.35；Vp4：13.6月 vs 6.5月，HR=0.27）和PFS（Vp3：9.9月 vs 2.5月，HR=0.34；Vp4：6.8月 vs 2.5月，HR=0.26）。
由此可见，两种方法联合可以显著延长患者的生存期，更好的控制疾病进展，患者有更多的机会获得疾病的客观缓解。PVTT的分级并不影响联合治疗的效果。
意向治疗人群（A）中门静脉第一支侵犯患者（B）或门静脉主干侵犯患者（C）无进展生存期（PFS）
那么，该结果是否会因患者病情不同而改变呢？换言之，该阳性结果是否在不同的亚组人群中具有稳健性？
研究人员接着对患者进行了与OS相关因素的亚组分析，结果显示，索拉非尼加HAIC几乎均比单独索拉非尼更有益处。然而，对于有肝外播散的患者，单独使用索拉非尼的OS更长（HR=1.4）。
在安全性方面，索拉非尼+HAIC组和索拉非尼组的不良事件的总发生率相似（91% vs 88%），但3级或4级不良事件在索拉非尼+HAIC组（59% vs 25%）更常见，无治疗相关死亡发生。
森林图显示了单独接受索拉非尼或索拉非尼联合HAIC患者的OS相关因素
总的来说，这个研究表明对于伴有PVTT（Vp3或Vp4）的HCC患者，相比于单用索拉非尼，索拉非尼与HAIC联合治疗能够取得更好的治疗效果。不仅延长了患者的总生存期和无进展生存期，客观缓解率也显著提高。两者的安全性相当，不良事件均可控。
基于SHARP和Asia-Pacific trials两大试验，索拉非尼成为了晚期HCC的标准治疗方案。然而在SHARP研究中，伴有PVTT的HCC患者的中位OS只有8.1个月。此外，IMbrave150研究的更新数据显示，贝伐珠单抗与阿替利珠单抗的靶免联合方案治疗此类病人的中位OS也仅有7.6个月。
截至目前，只有3个随机对照试验比较了索拉非尼加HAIC与单独索拉非尼的生存益处，分别有2个阳性结果和1个阴性结果[6-8]。该研究也进一步论证了索拉非尼联合HAIC治疗BCLC C期HCC合并PVTT患者的有效性和安全性，但仍需要进行更多的随机对照试验来验证该发现。
对于这个试验为什么能取得OS达16.3个月的好结果，研究人员认为HAIC和索拉非尼之间存在潜在的协同作用。
众所周知，RAF1是索拉非尼的治疗靶点之一，索拉非尼对RAF1的抑制可以诱导癌细胞凋亡，从而改善患者对奥沙利铂和5-FU的耐药性。与此同时，HAIC治疗能使肿瘤及时缩小，增加了患者对索拉非尼的耐受性。两种治疗相辅相成，延长了治疗时间，自然效果更佳。最后，好的治疗效果也使得更多的患者有机会接受后续治疗。正因如此，索拉非尼与HAIC的联合才能取得一加一大于二的治疗效果[9]。
参考文献
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责任编辑丨BioTalker