脑梗静脉溶栓，为什么限制在 4.5 h 内？超过时间窗该如何挽救？

脑梗死急性期时间窗内以血管再通为核心的各种治疗措施（静脉溶栓、机械取栓等等），主要是挽救梗死灶周围因缺血性损伤而发生功能异常但尚未死亡的神经细胞，有助于减轻患者的功能损害程度，促进神经功能恢复。

梗死灶周围这种仍有救治机会的神经组织，一般被认为是「缺血半暗带」（ischemic penumbra）。

本文内容参考自《急性脑梗死缺血半暗带临床评估和治疗中国专家共识 2021》，由中国医师协会神经内科医师分会脑血管病学组编写。

1 缺血半暗带指什么？

目前认为，缺血半暗带是指与脑梗死核心相同血管供血区内梗死灶周围的血流低灌注区，该区域神经细胞因缺血发生生理生化异常并导致功能障碍，但尚未死亡，及时改善低灌注可恢复正常，否则可恶化进展为梗死灶而加重脑损害。

传统上按脑血流量（Cerebral blood flow，CBF）降低的程度区分正常供血脑组织和缺血脑组织，后者又可分为未发生功能障碍的轻度缺血、有功能障碍的缺血半暗带和梗死灶三个区域。

但研究发现，仅通过 CBF 绝对阈值来判断缺血半暗带并不可靠。研究认为，通过神经细胞蛋白合成和三磷酸腺苷（ATP）生成之间的 「 不匹配 」 来区分缺血组织更为准确。但基于观察方法与条件的限制，该方法判定缺血半暗带尚未应用于临床。

2 缺血半暗带病理生理改变与临床意义

缺血半暗带内存在一系列动态变化的缺血缺氧级联反应。一方面，CBF 降低后数分钟即出现细胞去极化、氧自由基损害、兴奋性氨基酸毒性作用等，并可持续数天，导致蛋白合成抑制；

若 CBF 未有效改善，缺血诱导的炎性反应进一步引起细胞 ATP 合成障碍而导致神经元死亡，缺血半暗带转化为梗死灶。另一方面，机体可以产生相关保护机制延缓缺血损害。

基于上述病理生理过程，研究发现，脑梗死发病早期以恢复血流灌注为主的如静脉溶栓或血管取栓治疗，是治疗急性脑梗死最有效的治疗手段。

3 缺血半暗带的临床预测与影响因素

单纯依靠临床症状及体征变化预测缺血半暗带是不准确的。颈内动脉供血区急性脑梗死发病 6 小时内存在临床/影像「不匹配」现象，即神经功能缺失严重（NIHSS 评分高）而影像学显示的梗死灶小，可能提示存在缺血半暗带。

影响缺血半暗带动态变化的有以下因素：

1）缺血半暗带时间：脑梗死发生后24 小时内仍可存在缺血半暗带，但公认的静脉溶栓挽救缺血半暗带的获益时间是发病4.5 小时内。

2）侧支循环代偿能力：良好的侧支循环有助于延缓缺血半暗带转化为梗死灶，且梗死核心体积更小。

3）脑血管病危险因素：高龄、血压波动大、高血糖、高血脂等可加速缺血半暗带转化为梗死灶。

4）伴发疾病及卒中并发症：感染、电解质紊乱、消化道出血等，可加速缺血半暗带转化为梗死灶。

5）神经保护治疗：如改善侧支循环、降低组织代谢、抑制细胞缺氧去极化、降低炎症反应等，理论上可延缓缺血半暗带进展为梗死灶。

推荐意见：

1）大动脉闭塞性脑梗死急性期，神经功能缺失较轻，但出现早期神经功能恶化时或神经功能缺失较重但影像学梗死灶较小，预示缺血半暗带可能存在，应加强临床识别（III 级推荐，C 级证据）。

2）缺血持续时间、脑侧支循环、脑血管病危险因素、伴发疾病和卒中并发症等因素影响缺血半暗带的动态改变，应引起重视并积极干预（II 级推荐，C 级证据）。

4 缺血半暗带的临床影像学评估

目前临床中常采用影像学「不匹配」或临床症状与影像学「不匹配」，来代替组织学定义的缺血半暗带，来指导急性脑梗死治疗决策及预后评估。PET 是评估缺血半暗带的金标准，但临床操作性差。目前常使用 CT 或 MRI 的技术方法。

01. 基于影像学「不匹配」的评价方法

1）CT 模式

多模式 CT 包括 CT 平扫、CT 灌注成像（CT perfusion，CTP）和 CT 血管成像（CT angiography，CTA），其中 CTP 通过评估脑血流动力学改变，可准确反映脑组织血管化程度及血流灌注情况；

其灌注参数包括 CBF、脑血容量（cerebral blood volume，CBV）、平均通过时间（mean transit time，MTT）、达峰时间（time to peak，TTP）、残余功能达峰时间（time to maximum of the residual function，Tmax）等。

评估缺血半暗带多基于CTP 灌注图，主观评价梗死核心与异常灌注区之间的「不匹配」。CBF/CBV「不匹配」是目前急诊状态下快速评价缺血半暗带最简单实用的办法。

很多灌注后处理软件都增加了 Tmax 参数，作为定量评价低灌注区和梗死核心的敏感参数，通常将 Tmax > 6 秒或相对 MTT（relative MTT，rMTT）值 > 145% 作为缺血半暗带的阈值，相对 CBF（relative CBF，rCBF）值

2）MRI模式

MR 灌注加权成像（PWI）/DWI「不匹配」和FLAIR/DWI「不匹配」等方法，可高效完成对缺血半暗带的临床评估。

在 MR 模式中，通常以 DWI 高信号作为梗死核心，使用 CBF/DWI「不匹配」来定性评估缺血半暗带；

以 PWI Tmax > 6 秒或 rMTT > 145% 作为缺血半暗带的阈值，以 rCBF

FLAIR/DWI「不匹配」是指 DWI 高信号，FLAIR 上相应区域信号改变不明显。该方法不属于缺血半暗带的影像学评价方法，但在醒后卒中和不明发病时间的卒中患者中可有效识别发病 4.5 小时内的患者，间接判断缺血半暗带的存在。

02. 临床症状与影像学「不匹配」的评估方法

不具备多模式影像评估条件时，可通过常规 CT/MRI 影像学上的梗死核心的临床症状「不匹配」来间接反映缺血半暗带的存在。

如 NIHSS ≥ 6 分而 ASPECTS 评分 ≥ 6 分；或 NIHSS ≥ 8 分而 DWI 高信号体积 ≤ 25 mL，提示可能存在缺血半暗带。

03. 人工智能辅助评估缺血半暗带

人工智能辅助分析软件如 RAPID、MIstar、eStroke 和 F-Stroke 等可协助临床医师快速阅读影像并精准识别计算缺血半暗带和梗死核心体积，不过目前该方法在大陆尚未广泛普及。

04. 侧支循环评估

侧支循环能力是决定最终梗死体积和缺血半暗带体积的重要因素，影像学评估急性脑梗死侧支循环有重要作用。

1）对于发病4.5 h 内拟行静脉溶栓的患者，应尽快行CT 平扫排除出血，不推荐行多模影像学检查评估缺血半暗带而延误静脉溶栓时间（I 级推荐，A 级证据）。

2）对于发病时间不明或距最后正常时间大于 4.5 h的患者，可考虑使用 MRI 检查，以 FLAIR/DWI「不匹配」来评估缺血半暗带，筛选静脉溶栓可能获益的患者（II 级推荐，B 级证据）。

3）对于发病6 h 内拟行血管内取栓治疗的患者，应进行 CTA 或 MRA 检查明确血管情况（I 级推荐，A 级证据）；

根据临床症状、CT 平扫和 CTA（或 MRI 和 MRA）结果，当 NIHSS ≥ 6 分而 ASPECTS ≥ 6 分时，或 NIHSS ≥ 8 分而 DWI 高信号体积 ≤ 25 mL 者，可考虑血管内取栓，不必进一步进行灌注成像等其他影像学评估缺血半暗带（I 级推荐，B 级证据）。

4）对于发病时间在6～16 h的患者，应采用 CT 模式中 CBF/CBV「不匹配」定性评价缺血半暗带；

或参照 DAWN 或 DEFUSE-3 研究标准：以 Tmax > 6 s 和 rCBF1.8，且梗死核心 ≤ 70 mL、缺血半暗带体积 ≥ 15 mL筛选适合取栓的患者（I 级推荐，A 级证据）。

5）对于发病时间在 16～24 h 或发病时间不明的患者，应采用 CT 模式中 CBF/CBV「不匹配」定性评价缺血半暗带，可参照 DAWN 研究标准筛选适合取栓的患者（II 级推荐，B 级证据）。

6）人工智能辅助分析软件有助于快速、全自动定量评估梗死核心和缺血半暗带体积（II 级推荐，B 级证据）。

7）侧支循环的评估有助于判定缺血半暗带的转归（II 级推荐，B 级证据）。

5 缺血半暗带的治疗

溶栓或取栓等血管再通治疗是挽救缺血半暗带的主要手段。同时，还需要积极控制高血糖等有害因素，治疗肺部感染、心功能不全等伴疾病，采取包括改善侧支循环等在内的多种措施，为逆转缺血半暗带创造条件。

1）对于发病时间在 4.5 h 内的急性脑梗死，推荐静脉溶栓或必要时桥接血管内取栓治疗（I 级推荐，A 级证据）；发病时间超过 4.5 h 或发病时间不明者，经多模式影像评估存在「不匹配」，可行静脉溶栓治疗（II 级推荐，B 级证据）。

2）对于发病 6 h 内的急性前循环大血管闭塞性脑梗死，若有适应症且无手术禁忌应尽快行血管内取栓治疗（I 级推荐，A 级证据）；

对于发病超过 6 h【6～16 h（I 级推荐，A 级证据）、16～24 h（II 级推荐，B 级证据）】或发病时间不明（II 级推荐，B 级证据）的前循环大血管闭塞，经严格临床及影像评估存在缺血半暗带者，可行血管内取栓治疗。

3）对超过溶栓或血管内取栓时间窗或无条件行血管再通治疗的患者， 可早期个体化使用尤瑞克林或丁苯酞等药物促进侧支循环开放，以挽救缺血半暗带（II 级推荐，B 级证据）。

4）合理管理血压、适时行抗血小板或抗凝治疗有助于改善缺血半暗带的血流灌注（I 级推荐，A 级证据）。

5）积极控制高血糖和高体温等有害因素以及脑梗死急性期各种并发症， 有利于保护缺血半暗带（II 级推荐，B 级证据）。

6）神经保护剂对缺血半暗带的作用尚不明确。依达拉奉右莰醇通过多靶点阻断脑缺血级联反应，对缺血半暗带的保护作用值得进一步临床探索（II 级推荐，B 级证据）。

6 展望

挽救缺血半暗带是急性脑梗死治疗的主要目的，其治疗重点在于早期开通闭塞血管、保护和开放侧支循环、保护缺血组织等。

未来随着诊断和治疗手段的进步，将有更加快速、准确、有效的方法以评估和挽救缺血半暗带，改善急性脑梗死的预后。

参考文献：

《急性脑梗死缺血半暗带临床评估和治疗中国专家共识 2021》中国医师协会神经内科医师分会脑血管病学组

策划 | 时间胶囊

题图 | 站酷海洛

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