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沈林教授为客座医生制作了功夫茶，分享了食道癌免疫治疗的切入点和临床研究思路。
食道癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤之一，目前是我国第六大高危肿瘤和第四大致命肿瘤。然而，食道癌的五年生存率仅为20%左右。
近年来，免疫疗法在食管癌诊疗领域显示出良好的疗效，国内外多项研究奠定了免疫疗法在晚期食管癌二线治疗中的地位。
在中国临床肿瘤学会（CSCO）2021年年会上，"肿瘤内科频道"邀请了北京大学肿瘤医院沈林教授做客座医生功夫茶，与北京大学肿瘤医院吴周桥博士就食管癌诊疗免疫治疗的最新进展进行交流， 以及她在精准治疗时代进行临床研究的经验。
沈林教授（左）及吴周桥博士（右）
ORIENT-15 研究：
高水平的循证证据相互印证，将改写临床实践
吴周桥博士：在刚刚结束的2021年欧洲临床肿瘤学年会（ESMO 2021）上，您口头报告了ORIENT-15研究的最新结果。
沈林教授：食道癌是我国高发癌症。近50年来，这一领域几乎没有取得重大进展。目前，免疫疗法在食管癌诊疗领域取得了跨越式的进展。
ORIENT-15是一项针对晚期食管癌一线治疗的全球性双盲临床研究，比较了Sindili单抗原联合化疗（红豆杉醇和顺铂/5-氟尿嘧啶加顺铂）和安慰剂联合化疗的有效性和安全性。化疗方案由研究人员自己选择。
由于疫情爆发，国外研究中心在该组中的病例较少，因此顺铂加5-氟尿嘧啶不太常见，研究中近94%的患者使用TP计划（红豆杉醇和顺铂）。
中期结果显示，在总体人群中，Sindili单抗联合化疗延长了中位总生存期（mOS）：从化疗组的12.5个月延长至16.7个月。
Keynote-590是食管癌的全球临床研究，免疫疗法联合5-氟尿嘧啶和顺铂也产生了积极的结果，mOS为12.4个月，而9.8个月（HR 0.73，95%CI 0.62-0.86;P<0.0001）。
与Keynote-590研究相比，ORIENT-15研究纳入了更多的中国患者，并实现了显着的OS改善。过去，晚期食管癌一线治疗的生存期约为10个月，而ORIENT-15研究，在对照组生存率显著提高的基础上，免疫联合化疗组死亡风险降低37.2%（HR=0.628），两组差异显著，非常令人鼓舞。
总体而言，我国食道癌的治疗效果优于国外，得益于国内原创性研究药物的兴起和国内临床医生的治疗。
此外，免疫疗法的安全性数据与国外一致，未见特别不良反应。
ORIENT-15研究进一步验证了免疫模组联合化疗治疗食管癌的疗效，并将改变中国的临床实践。到国外中心建成时，如果顺铂-5-氟尿嘧啶组取得同样的积极成果，那么这项研究将影响全球临床实践，我们都期待。
围手术期探索中的免疫疗法：
增加治愈的机会，未来可以
吴周桥博士：免疫疗法改变了食管癌治疗的临床实践，逐渐从后线治疗走向前线。您对围手术期使用免疫疗法有任何期望吗？
沈林教授：我一定很期待。实体瘤研究中的任何新药都在从最后一线发展到前线。只要药物的疗效和安全性得到保证，你就会想要进一步推进到围手术期。
无论是晚期前线还是二线，它可能只是患者生存期的延长，但围手术期是不同的：如果将存活率提高5年，就会给患者带来治愈的机会。因此，即使是10%的五年生存率也是一件非常有意义的事情。
国内已经在探索食管癌的新补充疗法，并计划在Clinicaltrials网站（https://clinicaltrials.gov/）上进行该领域的临床试验，如果患者有兴趣，可以推荐他们。当然，这种研究需要很长的随访时间，结果发表得比较慢，但整体治疗模式的变化非常大。
吴周桥博士：其他一些关于消化道肿瘤（如胃癌）的研究表明，患者在通过新的补充治疗达到临床缓解（CR）后可能不需要手术。
沈林教授：的确，食道癌相比其他消化道肿瘤，手术的创伤比较大，对患者生活质量的影响也更大。近年来，随着胸镜和假想镜的使用，手术造成的损害已经大大减少。
但食道癌在术后特别容易复发，所以现在我们希望免疫疗法一方面能提高治愈率，另一方面可以缩小病变范围，进一步缩小手术范围。然而，为了实现这一目标，需要跨学科合作，要求内科，外科，放射治疗，成像，病理学等领域的医生讨论患者的个性化方法。
但新的补充治疗后，食管癌患者达到病理完全缓解（pCR），有可能不做手术吗？我不认为我们目前可以过于乐观。在临床实践中，有一些患者已经达到pCR并随着时间的推移而复发。
此外，食管鳞癌的真实pCR率相对较低。在没有手术，纯化疗的患者中，复发率非常高，这表明非手术治疗是不够的。
因此，对于什么样的患者应该主动手术，什么样的患者可以观察治疗，这方面也需要更多的积累，也需要前瞻性的研究来提供更多的循证证据。以前我们有化疗，但现在我们有更多的免疫疗法作为武器，但它是否可以取代手术需要进一步的观察和探索。
吴周桥博士：放疗联合免疫疗法能否协同作用，提高整体治疗效果？
沈林教授：这需要长期观察，仅当前或最近两年的结果可能无法显示放射治疗联合免疫治疗的已证实的疗效。我们对免疫疗法有很多研究，我们对此充满期待。
围手术期治疗需要个体化，但也有必要证明免疫疗法是否有益于围手术期患者，并且正在进行研究。我相信免疫疗法对食管癌患者的益处可能超过其他消化道肿瘤。
多次尝试寻找突破口，
打破免疫抵抗困境
吴周桥博士：在这样一个令人鼓舞的环境中，您认为食管癌的整体治疗存在一些困难吗？
沈林教授：我认为最困难的部分仍然是如果PD-1单药治疗失败该怎么办，这是一个非常大的问题。虽然免疫疗法取得了很大进展，但它仍然不能解决我们所有的临床问题，比如PD-1单抑制剂，是继续化疗还是关节靶向治疗？
我国食道癌基础研究成果很多。基础研究表明，食管癌中的panHER家族（特别是EGFR）突变以及Cyclin D1表达非常活跃。因此，我估计，未来靶向药物的精确选择可能在短时间内与这两条路径密不可分。
吴周桥博士：对于免疫治疗失败的患者，我们还能做些什么？
沈林教授：过去人们认为食道癌是一种免疫惰性肿瘤。食道癌与肺癌和宫颈癌一样，是一种免疫敏感的肿瘤。所有提高免疫治疗疗效的药物目前正在食管癌中尝试，因此食管癌的免疫疗法将继续快速发展。
如果PD-1单药治疗失败，可以使用其他免疫药物，或与其他药物联合使用以克服这种耐药性，例如免疫联合抗血管生成疗法。不同的组合为患者带来新的生命。
此外，还有前面提到的食管癌靶点，可以尝试一些合适的靶向药物来控制病情。靶向药物和免疫疗法的结合在未来也将是有希望的。
"篮子实验"的惊人结果，
精准治疗时代的新思路
吴周桥博士：在本次CSCO会议上，您还报告了一项关于靶向联合免疫治疗神经内分泌肿瘤（NET）的研究。
沈林教授：NEN治疗最大的问题是病控时间特别短，一线治疗约4个月，肿瘤进展迅速，二线治疗又没有好的治疗方法，所以治疗非常复杂和困难。
对于神经内分泌肿瘤（NENs），它更广为人知的是小细胞肺癌。但是，除了小细胞肺癌之外，没有针对神经内分泌癌（NEC）的标准治疗方法。因此，目前的NEC标准一线治疗（VP-16加顺铂）只能用于小细胞肺癌。
虽然没有临床证据证明这一点，但临床观察表明，任何化疗药物对NEC患者几乎同样有效。由于NEC容易被误诊，有可能患者使用其他程序并最终诊断出NEC，因此先前程序和一线治疗（VP-16加顺铂）的疗效似乎没有显着差异。
因此，我们一直在探索和试验许多药物，包括本报告中的抗血管生成药物Sovantinib。除了抗VEGFR和FGFR外，索芬替尼还抑制兴奋剂因子-1受体（CSF-1R）的激活，而CSF-1R途径与免疫调节有关。因此，索芬替尼具有抗血管和免疫调节作用，我们尝试将其与免疫治疗药物Tripre单抗原相结合。
我们进行了十几项队列研究，包括胆管癌、胃癌、食道癌、小细胞肺癌等，这次在CSCO年度创新会议上汇报了队列研究结果，发现：Sovantini联合Tripre单药治疗的先进NEN效率超过20%。当然，如果对优势人群进行重新筛查，研究中所有一线治疗失败的患者都可以进一步提高效率。因此，我认为这种组合在未来非常有前途，索凡替尼是安全的，可以继续探索其他药物的使用。
专家简介
沈林教授
北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤预防控制研究所副所长、消化肿瘤内科主任、I期临床试验病房主任
北京学者2019
中国癌症协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
中国癌症协会抗癌药物专业委员会第一任会长
中国肿瘤临床学会临床研究专家委员会主席
中国抗癌协会胃癌专业委员会秘书长
中国癌症协会结直肠癌专业委员会副主任委员
北京市肿瘤学会理事长
引用：
[1] 林姗等摘要 CT211：ORIENT-15：一项随机、多中心、双盲、III期研究，将辛替利单抗+紫杉醇和顺铂（TP）与安慰剂+TP作为不可切除的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者的一线治疗进行比较。DOI：10.1158/1538-7445.AM2019-CT211 已发布 2019 年 7 月。
[2] Kato K，Shah MA，Enzinger P，et al. KEYNOTE-590：联合或不联合pembrolizumab治疗晚期食管癌的一线化疗的III期研究。Future Oncol.2019年4月;15（10）：1057-1066.doi：10.2217/fon-2018-0609.Epub 格式 2019 2 月 8 日 下午 ID：30735435.
本文最初由医学肿瘤学频道报道
作者： 钱包包
报告专家：沈琳，北京大学肿瘤医院
负责编辑：甜蜜
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