2020年12月，美國fda正式準許奧希替尼作為首個術後輔助療法，治療攜帶egfr 突變的非小細胞肺癌患者；2021年4月，我國藥品監督管理局同樣獲批奧希替尼術後輔助治療适應症。
緊接着在近期， fda聯合參與orbis項目的多國藥監局(加拿大衛生部[hc]、新加坡衛生科學局[has]、瑞士藥品管理局[smc])在《clin cancer res》發表官方評述，詳細總結了奧希替尼獲批的依據[1]。
在adaura研究中，奧希替尼組的無疾病生存時間（dfs）有顯著獲益，并以馬爾科夫模型為佐證，成功預測患者5年生存率達到83.2%，不要小看這83.2%，它可是治愈的象征！難怪fda要為這樣的頂尖好藥再次發聲，對奧希替尼在術後輔助治療的有效性和安全性做出積極的評價，讓更多患者在預防術後複發上有了更好的選擇。
降低術後複發風險
對于早期肺癌患者來說，手術是最主要的治療手段，術後複發無疑是患者最大的噩夢之一。據統計疾病複發或手術後死亡的患者百分比仍然很高（在兩年内，ib 期患者複發的占 45% 、 iii a期患者複發率高達 76%）[2、3]。是以，如何降低術後複發幾率、術後要不要進行輔助治療、使用輔助化療還是輔助靶向治療等問題一直被大家關注。
adaura研究給肺癌患者延緩術後複發時間帶來了有力的證據。在adaura研究中，一共納入了682例完全切除惡性良性腫瘤且攜帶egfr 突變的ib~iiia期非小細胞肺癌患者，對比兩組患者在分别接受奧希替尼輔助靶向治療和安慰劑後的無疾病生存時間（dfs）。
無疾病生存時間（dfs）上的優勢意味着接受術後靶向輔助治療的患者，将獲得更多潛在的生存獲益。研究結果顯示術後使用奧希替尼可以明顯延長患者的無疾病生存時間（dfs），為患者降低複發或死亡的風險，患者獲得長期生存幾率高達83%；這個資料在目前的肺癌研究領域更是史無前例，為肺癌術後患者帶來治愈希望。
圖1
圖2
adaura研究dfs存活曲線圖(圖1，ii-iiia期患者；圖2，ib-iiia 期患者) [1]
通過研究資料表明，所有ib-iiia期非小細胞肺癌egfr陽性患者入組接受術後輔助治療都有獲益，包括ib期。同時在adaura研究中，允許入組患者既往接受過輔助化療；是令人驚喜的是，無論是否接受過輔助化療，奧希替尼對入組的所有患者都有效。這也為探究輔助化療+輔助靶向是否比單純的輔助化療或者輔助靶向獲益更多這一問題提供了良好的基礎。
在《i~iiib期非小細胞肺癌完全切除術後輔助治療指南（2021版）》中，主要推薦使用奧希替尼、一代tki作為術後輔助治療，特别優先推薦使用奧希替尼。那究竟是什麼原因，使奧希替尼在預防術後複發上表現如此亮眼呢？
術後複發模型顯示患者在接受一代tki術後輔助治療時，發生遠處轉移最常見部位是中樞神經系統（cns），也就是腦轉移[4]，而奧希替尼具有中樞神經系統（cns）活性，更容易穿透正常成年人的血腦屏障，占據“中樞神經系統”這塊高地[5]，表現出優秀的顱内療效。很大程度上解決 一代tki輔助時治療常見的腦轉移問題；患者 dfs 獲益，也成為奧希替尼作為術後輔助靶向治療的獲批标準。
馬爾可夫模型預測術後使用奧希替尼輔助治療中位總生存期 (os)達到11.42年！
在adaura研究資料中，os 資料尚不成熟，但是，全世界研究者都迫不及待想通過各種模型來預測奧希替尼組可能帶來的os獲益，今天，我們也将通過馬爾可夫模型來進行一番驗證。
馬爾可夫模型，就像是一個“雲端數字化”臨床試驗，通過标準參數模型推斷患者的局部複發時間（lrr） 和遠處轉移部位 （dm），模拟 ib–iiia egfr敏感突變陽性非小細胞肺癌患者終生病程；并使用風險比較方法聯合分析對比奧希替尼組患者的總生存期 (os)情況。
圖3：在 5 年、10 年和 20 年的節點上模拟無病生存時間
基于這一模型推測發現，與安慰劑相比，奧希替尼治療可延長ib-iiia期egfr突變非小細胞肺癌患者的預期生存，患者的5年生存率高達83.2%，中位生存時間更是超過11年。我們都知道，對于癌症患者來說5年即治愈，超過10年的生存時間，更是在肺癌治愈道路上的極大突破。
不論是無疾病生存時間（dfs）還是總生存期 (os)，我們都可以看見奧希替尼對比安慰劑組表現出壓倒性療效，此次fda聯合多國藥監局對的評述也再次為奧希替尼這款頂尖好藥點贊！
讓靶向治療惠及更多肺癌患者
肺癌是世界上最常見的癌症類型之一，也是全球癌症相關死亡的主要原因。非小細胞肺癌約占肺癌總數的80%。其中，大約35%的非小細胞肺癌患者會攜帶表皮生長因子受體（egfr）突變[6]。這種蛋白上的突變，可引起細胞快速生長，并且幫助癌症擴散，是以egfr陽性患者對疾病治療的需求更為迫切，包括期數較早的患者。在确診肺癌患者中雖有30%患者的惡性良性腫瘤可以通過手術切除[7]，但如何降低術後肺癌患者的複發風險，提高患者的生存品質一直是臨床研究的追求目标。
奧希替尼于2015年首次獲得fda加速準許用于治療egfr陽性、耐藥後伴随t790m突變的非小細胞肺癌患者。在2018年獲批擴充适應症，用于一線治療惡性良性腫瘤中存在egfr外顯子19缺失或外顯子21 l858r突變的轉移性非小細胞肺癌患者。從二線用于t790m耐藥突變，到一線敏感突變就能直接用，再到如今對手術肺癌患者有潛在的治療受益，這個靶向藥的治療潛力被不斷挖掘！同時，我們也更加期待其他靶向藥物能像奧希替尼一樣，不斷探索，為更多患者延長生存時間。
參考文獻： 1https://mp.weixin.qq.com/s/u2yfeumxjb-osr77pw2lug 2 kris mg, gaspar le, chaft je, et al. adjuvant systemic therapy and adjuvant radiation therapy for stage i to iiia completely resected non-small-cell lung cancers: american society of clinical oncology/cancer care ontario clinical practice guideline update. j clin oncol 2017;35:2960-2974. 3 pignon j-p, tribodet h, scagliotti gv, et al. lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the lace collaborative group. j clin oncol 2008;26:3552-3559. 4 n engl j med 2020; 383:1711-1723.doi: 10.1056/nejmoa2027071 5doi: 10.1200/jco.2018.78.3118 journal of clinical oncology 36, no. 33 (november 20, 2018) 3290-3297. 6 shigematsu h, gazdar af. somatic mutations of epidermal growth factor receptor signaling pathway in lung cancers. int j cancer. 2006 jan 15;118(2):257-62. doi: 10.1002/ijc.21496. pmid: 16231326. 7 datta d, lahiri b. preoperative evaluation of patients undergoing lung resection surgery. chest 2003;123:2096-2103.
作者：覓健小術
責任編輯：覓健小術
封面圖檔來源：攝圖網