2月15日，biogen送出的多發性硬化症新藥富馬酸二甲酯腸溶膠囊（英文商品名：tecfidera）的上市申請獲得cde承辦受理。
富馬酸二甲酯是工業上常用的防潮防黴原料，分子結構簡單，化合物本身并不受專利保護。然而，作為多發性硬化症治療藥物的tecfidera受到一系列治療方法及醫藥用途專利的保護。
針對中國市場，biogen也布局一系列專利。1999年10月申請的醫藥用途專利cn1182844c及分案cn1615839a保護了用于治療自身免疫疾病的含富馬酸二烷基酯的微片或微丸的藥物制劑，該專利已屆滿失效。2006年10月的專利申請cn101304732a要求保護含40-50%wt富馬酸酯的藥物組合物，該申請已視撤失效。2010年1月的專利申請cn109044985a要求保護呈溶蝕骨架片劑形式的藥物制劑，目前仍在審查中。2014年8月，fuma pharma（tecfidera原研公司）同樣就溶蝕骨架片劑的藥物制劑申請了專利cn109453133a，并進一步限定了治療多發性硬化症的用途，目前該申請仍在審查中。
此後，在2015-2016年間，biogen又申請了多發性硬化症的醫藥用途專利cn107106530a、緩釋片劑專利cn107205942a和要求保護用于制備緩釋制劑的富馬酸二甲酯顆粒的專利cn107920997a，上述專利申請均在審查中。
來源：醫藥魔方nextpharma
值得一提的是，為了盡量延長“法定壟斷”期，biogen在2008年2月申請了一組限定“劑量”的醫藥用途專利wo2008us01602，雖然未進入中國，但其美國同族us8399514b獲得授權，專利保護的是用富馬酸單甲酯、富馬酸二甲酯或其組合來治療多發性硬化症，而活性成分劑量為480 mg/天。雖然這些專利的權利要求範圍非常窄，但“精準”地保護了tecfidera且不易規避，因為如果為了規避專利改變劑量，就會使得療效顯著變差和/或副作用顯著增強。
2020年2月5日，美國專利複審委員會ptab就邁蘭（mylan）挑戰專利us8399514b進行多方審查，裁決邁蘭沒能證明該專利權利要求1-20的無效，最終biogen維持了專利有效，tecfidera也通過該專利将保護期延長至2028年。
盡管藥物工藝開發不複雜，但是國内這個品種的在研廠家相對而言并不算多，包括biogen在内也隻有11家（17個受理号），而且截至目前隻有biogen一家申報上市，其他廠家即便拿到了臨床批件，也未見登記開展臨床試驗，反而是未見申報的人福藥業登記開展了be臨床試驗。或許對于國内企業來說，這個結構簡單但是專利保護牆嚴密的小分子實在是讓人又愛又恨。
來源：醫藥魔方pharmago--中國申報庫
tecfidera是繼芬戈莫德、特立氟胺之後全球上市的第3款口服多發性硬化症藥物，也是biogen眼下的頭牌産品，2019年全球銷售額達到44.33億美元，占到biogen公司總收入的31%。作為花很小代價收購而來的現金牛産品，tecfidera也為biogen重金投入阿爾茨海默病新藥aducanumab的開發提供了資金支援。
2019年biogen主要藥品銷售額（億美元）
tecfidera是當下全球最暢銷的多發性硬化症藥物，在中國上市可以幫助其拓寬市場，但是biogen在全球多發性硬化症市場上面臨的競争壓力越來越大。主要因為歐美國家有龐大的多發性硬化症患者群體，諸多大企業都會将這個疾病作為優先的藥物開發方向之一，從藥物安全性、遠期獲益、給藥便捷性方面不斷提高市場門檻。
羅氏的ocrevus（ocrelizumab）是一種cd20單抗，是首個獲批可以治療複發緩解型多發性硬化症（rrms）和原發性進展性多發性硬化症（ppms）兩種類型ms的藥物，而且給藥友善，完成起始負荷給藥600mg（分2周給藥）之後，僅需每6個月注射1次。雖然上市時間不足3年，2019年銷售額37.08億瑞士法郎。好的一點在于biogen也是羅氏的合作夥伴，可以享有ocrevus的銷售分成。不過另外兩個老牌玩家均有重大進展，賽諾菲btk抑制劑sar442168治療多發性硬化症的ii期概念性驗證研究在2019年獲得了陽性結果，或革新多發性硬化症的臨床治療手段。諾華的新一代s1pr調節劑siponimod在2019年獲批上市。随着其他玩家的加入，這個領域的競争在未來也會更加熱鬧。