原發性膽汁性膽管炎(PBC)是一種以肝内非化膿性小膽管破壞為主要特征的自身免疫性肝病[1]。小膽管發炎、小膽管的進行性缺失造成了膽汁淤積，嚴重膽汁淤積可引起鈣和維生素D吸收障礙、高膽紅素血症，損害成骨細胞功能，使骨形成減少，進而導緻骨質疏松[2]。
骨質疏松症(OP)是一種常見的全身性骨骼疾病，以骨量低、骨脆性增加及骨折風險增加為特征。OP可發生于任何年齡，但多見于絕經後女性和老年男性。骨質疏松性骨折是老年患者緻殘和緻死的主要原因之一，故應盡早診斷和防治OP，減少骨折的發生[3]。
研究[4]發現，與正常同齡人相比，PBC患者發生骨量減少和骨質疏松的風險更大，并且OP增加PBC患者的骨折發生率和患者病死率風險，是以，臨床上PBC患者均需正常定期檢測骨密度，預防并盡早治療骨質疏松，避免或減少骨折的發生，提高PBC患者生活品質十分必要。
1流行病學
既往研究[4]發現PBC患者中合并OP的患病率為20%~52%，骨折發生率為7%~14%，晚期可達20%，在等待肝移植的患者中為22%。2018年美國肝病研究學會(AASLD)釋出的最新PBC指南指出，與年齡和性别均比對的對照組人群相比，PBC患者發生骨量減少和骨質疏松的風險明顯增高[5]，其發生骨質疏松的機率是普通人群的3倍[6]。同時，PBC多見于60歲以上的女性患者[7]，而絕經是發生骨質疏松的重要危險因素，絕經後女性PBC患者合并骨質疏松的風險明顯升高。PBC患者骨質疏松發病率随病情進展逐漸增加，大多數晚期PBC患者都合并有不同程度的骨病[8]，肝移植術後的患者更易發生OP，且肝移植術後免疫抑制劑的使用會加重患者的骨質疏松[9]。
PBC的年發病率和患病率分别為8.55例/100萬例與191.18例/100萬例[7]，随着PBC診斷水準的提高，将會存在大量的潛在高風險骨質疏松患者。是以，識别合并OP的高危人群，給予及時診斷和合理治療顯得尤為重要。
2病因及發病機制
骨質疏松是由成骨細胞和破骨細胞活性失衡引起的。當成骨細胞和破骨細胞之間的平衡被破壞，骨吸收比骨形成發生的更快時，骨量減少，骨質疏松進展。評估骨組織形态計量學的研究[10]顯示，PBC患者的四環素雙标記減少、骨形成率降低、成骨細胞數量和血清骨鈣素均減少，表明成骨細胞功能障礙和骨形成不足是PBC合并OP發病機制的核心。
成骨細胞功能障礙是一個由成骨細胞生成減少和凋亡增加引起的多因素過程。血清中刺激成骨細胞生成的胰島素樣生長因子-1和維生素K水準降低，膽紅素、膽鹽水準升高和纖維黏連蛋白生成改變都可能通過抑制成骨細胞生成和成骨細胞活性導緻骨形成減少[10-12]。
PBC患者的膽汁淤積可引起石膽酸和膽紅素的升高，降低了一些骨形态發生蛋白(BMP)的表達，下調成骨細胞中成骨轉錄因子(Runx2)的表達，使成骨細胞的活性、分化和礦化減弱，增加成骨細胞的凋亡，減少骨細胞的形成[13]。
核因子-κB受體活化因子配體(RANKL)是一種由成骨細胞分泌的可溶性蛋白，它與破骨細胞表面的核因子-κB受體活化因子(RANK) 結合，刺激破骨細胞分化，抑制破骨細胞凋亡[14]。骨保護素(OPG)可作為遊離性受體結合RANKL，阻止RANKL結合RANK，抑制破骨細胞活動[15]。研究[16]發現，PBC患者OPG水準升高，RANKL水準降低，說明在激活破骨細胞時OPG代償性拮抗RANKL，可知PBC患者的骨吸收增加。
此外，女性患者絕經後雌激素水準降低，雌激素抑制破骨細胞的作用減弱，破骨細胞功能增強，促進骨吸收[17]。PBC患者高發于中老年女性，雌激素水準降低可能是PBC患者合并OP患病率較高的主要原因之一。
PBC是一種具有明顯遺傳易感性的自身免疫性肝病。研究[18]發現OP與PBC的發生可能存在共同遺傳易感基因。已有全基因組關聯分析研究發現TNFSF11基因和MAPT基因同時與PBC及骨密度相關[19]。此外，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院馬雄教授團隊[20]基于國内PBC隊列和兩個歐洲全基因組關聯分析資料庫(n=10 229)，發現了新的PBC易感基因rs170183與骨密度具有較強相關性。該基因變異可能有助于闡明PBC和OP共同表現的機制，仍需進一步研究PBC的遺傳結構。
PBC患者合并OP是多種因素共同作用的結果，骨形成減少與骨吸收增加并非孤立存在，遺傳與基因因素的作用尚不明确，仍需進一步研究。
3診療現狀
目前PBC合并OP尚無明确的診斷标準，大多研究将其定義為：臨床确診PBC且符合OP的診斷标準。OP診斷标準主要基于國際公認雙能X線吸收法骨密度測量結果[3]。對于絕經後女性、50歲及以上男性，骨密度水準判斷通常用T值表示，T值=(實測值-同種族同性别正常青年人峰值骨密度)/同種族同性别正常青年人峰值骨密度的标準差。骨質疏松時，骨峰值降低程度将達到或超過2.5個标準差(T值≤-2.5SD)。
此外，還應關注識别PBC患者發生骨質疏松的危險因素，包括嚴重膽汁淤積、酗酒、吸煙、BMI低于19 kg/m2、絕經早期(45歲以下女性)、繼發性閉經超過6個月、脆性骨折家族史和糖皮質激素治療史(服用5 mg強的松超過3個月)。其中，對于嚴重膽汁淤積患者，由于膽汁淤積導緻腸道維生素D、鈣吸收降低，繼發性甲狀旁腺功能亢進和骨吸收增加，誘導或促進PBC患者骨病的發生，需每年篩查血清鈣、維生素D和甲狀旁腺激素水準。
患者明确PBC診斷後即應檢測骨密度，初始骨密度正常的患者可開始骨質疏松的預防，并需每2~3年定期監測骨密度[5]。已發生脆性骨折的骨質疏松患者更應積極治療，以降低進一步骨折的風險[3]。Guañabens等[21]通過對185例PBC患者進行随訪觀察，發現腰椎T值＜-1.5(OR=8.27)和股骨頸T值＜-1.5(OR=6.83)是椎體骨折的重要危險因素。是以，當T值＜-1.5時，患者發生骨折的風險較高，應考慮采取措施積極預防骨質疏松。
目前尚無統一公認的方案治療PBC合并OP患者，治療經驗大多來自絕經後OP的研究。其防治應從多方面入手，包括消除危險因素、預防骨質疏松以及治療PBC等。常用的OP治療及預防包括基礎治療及雙膦酸鹽等藥物治療。
預防PBC患者合并OP，首先需要控制并盡量避免骨質疏松的危險因素，如鼓勵戒酒和戒煙。同時有研究[22]提示絕經後女性長期鍛煉可改善其骨密度，是以，患者可盡可能多地進行體力活動和鍛煉，以改善脊柱的機能[3]。
同時，根據歐洲肝病學會慢性肝病營養臨床實踐指南[23]，晚期肝病患者往往存在食欲不振、營養不良的情況，是以應給予均衡的營養支援，以防止PBC患者營養不良的發生。盡管營養支援沒有明确的抗骨折效果，但在治療過程中應該考慮營養方面的因素，以恢複或維持營養狀态。總體而言，及早識别和治療營養不良有可能導緻更好的疾病結局，并預防骨質疏松等并發症。
PBC患者中普遍存在維生素D缺乏。維生素D水準的下降可能表明PBC的疾病進展，是以PBC患者需要定期檢測血清維生素D水準，并适當補充維生素D[24]。美國内分泌學會建議絕經後女性應正常補充鈣和維生素D[25]，根據年齡及其他因素，鈣的總攝入量應該達到每天1000~1500 mg[26]。2018年AASLD的PBC指南中建議所有無腎結石病史的圍絕經期和絕經期PBC女性患者每日補鈣1500 mg和維生素D 1000 IU[6]。我國原發性骨質疏松診療指南指出50歲及以上人群每日鈣推薦攝入量為1000~1200 mg，維生素D用于OP防治時，劑量可為800~1200 IU/d[3]。一項為期5年的臨床研究[27]對女性PBC患者進行了正常的鈣劑及維生素D的補充，發現補充充足的鈣劑和維生素D的PBC患者，其骨代謝情況與相同年齡女性相似。
熊去氧膽酸(UDCA)被國際指南均推薦用于治療PBC的安全有效的藥物。PBC患者一經确診，則開始給予UDCA進行治療。UDCA可促進膽汁的分泌，改善PBC患者的肝生化名額。多項研究[2, 11]中可知UDCA可減弱石膽酸與膽紅素導緻的BMPs與Runx2的下調，促進成骨細胞的分化和礦化，增加成骨細胞的存活率，中和膽紅素和石膽酸對成骨細胞的不利影響，可緩解PBC患者的骨質疏松。
對于UDCA應答欠佳的PBC患者，可加用貝特類藥物或奧貝膽酸(OCA)。貝特類藥物可能具有促進成骨細胞的作用[28-30]，但目前尚無關于UDCA聯合貝特類藥物治療PBC患者合并OP的臨床研究，其防治PBC患者的骨質疏松療效仍不明确。另外，在一項關于OCA治療PBC的三期臨床試驗[31]中，也未發現OCA對PBC患者的骨質疏松具有積極作用。是以，針對PBC的治療藥物對骨質疏松的預防及治療效果仍有待進一步研究明确。
雙膦酸鹽是一種抗骨吸收藥物，可增加骨量，降低絕經後骨質疏松骨折的發生率。目前雙膦酸鹽在PBC患者中療效存在争議。一項納入6項随機對照試驗共207例PBC患者的研究[32]評估雙膦酸鹽對PBC患者OP治療效果，結果顯示雙膦酸鹽對PBC患者的骨質疏松療效不明确，同時提出有必要進行更多的随機臨床試驗，評估雙膦酸鹽治療OP對PBC患者相關預後的影響。
在多項阿侖膦酸鈉幹預PBC患者治療的研究[4, 33]中發現阿侖膦酸鈉可顯著改善PBC患者骨密度，但這些研究納入患者數量均較少，其結論均需更大規模的研究來驗證。
同時，應警惕口服雙膦酸鹽可能造成的消化道不良反應。有研究[34]提示具有消化道疾病的PBC合并OP患者需謹慎服用雙膦酸鹽，因口服雙膦酸鹽可能增加胃炎或食管炎的風險，造成消化道表面侵蝕和出血。是以，PBC患者需依據自身消化道情況，謹慎選擇雙膦酸鹽治療，以防不良反應的發生。
HRT在預防骨丢失方面是有效的，常用于絕經後女性骨質疏松的治療。一項随機對照研究[35]納入18例絕經後女性PBC患者，接受長達兩年的經皮激素替代療法聯合維生素D和鈣劑治療，發現治療組患者的腰椎(P＜0.05)和股骨頸(P＜0.05)的骨密度顯著增加，可知經皮激素替代療法可能增加PBC患者的骨密度。
雷洛昔芬是第二代選擇性雌激素受體調節劑，在骨骼中作為雌激素激動劑發揮作用，減少骨吸收和骨轉換，進而增加骨密度。有研究[36]納入7例絕經後PBC女性，服用雷洛昔芬60 mg/d治療，研究發現患者在1年後腰椎骨密度有改善(治療前：0.72 g/cm2；治療後：0.74 g/cm2，P=0.02)，表明雷洛昔芬在預防PBC患者骨丢失方面有效。
關于HRT的不良反應至今仍存在着較大的争議。盡管其在減少骨吸收方面有效，但其安全性仍有待明确。
甲狀旁腺激素可刺激骨形成，對單純性OP有效果。降鈣素可抑制骨吸收，在臨床上用來預防骨壞死。氟化鈉可以防止PBC患者中的骨質丢失。然而，甲狀旁腺激素、降鈣素、氟化鈉等對PBC患者骨質疏松的作用以及其安全性仍不明确。
迪諾單抗是一種完全人源化的抗RANKL的單克隆抗體，其治療效果是基于其抑制破骨細胞分化的能力[37]。美國内分泌學會推薦迪諾單抗作為骨折高危患者和無法使用口服治療的患者的一線治療。在一項研究[38]中發現長期迪諾單抗治療可顯著增加自身免疫性肝病患者的骨密度，并且沒有任何不良反應。由此看來，迪諾單抗有望在PBC患者骨質疏松的治療中發揮重要作用。
在一項對11項随機研究、584例PBC患者的系統回顧和Meta分析[39]中，評估了包括雙膦酸鹽、激素替代療法、UDCA、骨化三醇和氟化鈉在内的多種治療PBC患者骨質疏松的方法，沒有任何一項治療方法擁有高品質的證據支援。目前的藥物大多僅僅關注OP，藥物作用主要在于對骨吸收的抑制，并未針對PBC合并OP形成的關鍵環節，即骨形成的減少。未來的藥物研究則可針對合成代謝骨劑以更好地治療PBC患者的骨質疏松。
4小結與展望
随着人們預期壽命的延長和慢性肝病治療的進步，預計管理慢性肝病患者中的骨質疏松和其他骨病的重要性将會增加。近年來針對PBC患者合并OP的臨床研究較少，為取得更高等級的臨床證據，需進一步開展大規模、多中心的随機對照研究。PBC作為慢性肝病中合并OP的高發人群，一旦發生骨折，不僅嚴重影響患者的生活品質，還增加了患者的經濟負擔和病死率，是以識别骨質疏松的危險因素并預防OP具有重要意義。缺乏有效的預防措施和治療政策仍然是PBC患者骨質疏松面臨的最大挑戰。未來需要更多針對PBC人群的基礎與臨床研究，以明确其發病機制以及預防與治療方案。
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http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2021.10.004
引證本文
張文，陳姝延，呂婷婷，等. 原發性膽汁性膽管炎合并骨質疏松症的診斷及處理[J]. 臨床肝膽病雜志, 2021, 37(10): 2272-2276.
本文編輯：王亞南
公衆号編輯：邢翔宇
全網首發｜《臨床肝膽病雜志》2021年第10期“原發性膽汁性膽管炎的基礎與臨床”重點号（執行主編：韓英）
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