由于全球預期壽命的持續延長及多數癌症類型在老年群體中發病率過高，老年患者的癌症診療越來越受關注。
然而，惡性良性腫瘤内在特征（如組織病理學表現或分子特征）是否因年齡而異，以及這些差異可能如何影響癌症診療，卻很少受到關注。此外，患者年齡偏大可能與惡性良性腫瘤微環境行為的生物學差異有關，在這一領域迄今研究不足。
近日，《柳葉刀-老齡健康》（The Lancet Healthy Longevity）發表了一篇綜述，詳細闡述了幾類常見癌症中，與年輕患者相比，老年患者在惡性良性腫瘤組織學和亞型分布上存在明顯差異，惡性良性腫瘤突變和其他分子變化的年齡特異性模式也存在差異。這些資訊可以為更個體化的癌症治療提供新視角，最終改善老年癌症患者的預後。
由于乳腺癌、肺癌及結直腸癌是中國人群高發癌症類型，今天，本文将主要與讀者分享這三大癌症類型随年齡變化的生物學差異。
截圖來源：The Lancet Healthy Longevity
乳腺癌
乳腺癌為全世界女性中最常見的癌症，平均診斷年齡為62歲。
和年輕人相比，患者年齡越大，惡性惡性良性腫瘤的發生率越低。浸潤性導管癌亞型（最常見的亞型，也稱為非特殊類型浸潤性乳腺癌，約占乳腺癌的70%）所占比例随年齡的增長而持續下降，而浸潤性小葉亞型（約占乳腺癌的15%）所占比例随年齡變化是多變的。
老年患者三陰性乳腺癌和HER2+亞型更少，管腔惡性良性腫瘤更多，但所有亞型在所有年齡層均會發生。
老年群體患HER2+可能性略低，HER2+在約15%的乳腺癌中過度表達。随着年齡的增長，三陰性乳腺癌的發病率要低得多，如果患病，由于惡性良性腫瘤生物學特性呈現為浸潤性導管癌較少且為罕見亞型（如三陰性大汗腺癌或小葉癌），這對老年群體更有利。
圖檔來源：123RF
伴随年齡增長，惡性良性腫瘤突變景觀也有所不同。例如，與年輕人群相比，在老年乳腺癌人群（＞65歲）中，發生TP53、ATK1、GATA3和MAP2K4突變較少；相比之下，發生PIK3CA、MLL3、CDH1和MAP3K1突變更為常見。
間質惡性良性腫瘤浸潤淋巴細胞的檢測，已成為乳腺癌患者預後的可靠生物标志物。間質惡性良性腫瘤浸潤淋巴細胞的增加預測了所有分子亞型患者對新輔助化療的反應，也與三陰性乳腺癌和HER2+乳腺癌的總生存期獲益相關。随着年齡增長，在一般乳腺癌患者尤其是三陰性乳腺癌患者中觀察到間質惡性良性腫瘤浸潤淋巴細胞的百分比下降。
在管腔B型惡性良性腫瘤中，系統免疫及瘤周免疫的年齡依賴性變化已有報道。據觀察，年齡相關性淋巴細胞惡性良性腫瘤浸潤減少，免疫結構改變（CD3+，CD5+，特别是細胞毒性CD8+細胞密度降低），但對不同乳腺癌亞型需進行進一步的研究。
肺癌
一般來說，患有非小細胞肺癌（NSCLC）的老年患者更常被診斷為鱗狀細胞癌（SCC），而患有腺癌的幾率較低。在分期特異性 5 年總生存率上，鱗癌低于腺癌。
惡性良性腫瘤突變負擔随着年齡的增長而增加。綜述介紹了EGFR基因、KRAS基因、BRAF基因等突變情況。值得注意的是，特定的惡性良性腫瘤基因組EGFR變化因年齡而異：21号外顯子L858R突變在老年群體中發生頻率更高，但在年輕患者中，19号外顯子缺失的發生更為頻繁。值得注意的是，患者對EGFR酪氨酸激酶抑制劑的敏感性取決于潛在突變亞型，與L858R突變相比，具有19号外顯子缺失的患者，其無進展生存期和總生存期明顯更長。
KRAS突變在NSCLC中很常見（20%-40%），往往與較差的預後有關，這一突變在老年人群中更為普遍。
BRAFV600E突變在老年人中可能更常見（與黑色素瘤相比），但BRAF抑制劑可靶向的BRAF突變非常少，且沒有明顯的年齡差異。
相比之下，ALK、ROS1和RET重排（都是酪氨酸激酶抑制劑可靶向的基因突變）在老年群體中則不常見，在40歲-49歲的年輕年齡段中更為普遍。
在不同年齡組之間，免疫檢查點PD-1和PD-L1的表達并沒有随着年齡的增長而發生顯著變化。還需要開展更多的研究，來深入探讨惡性良性腫瘤微環境，探索其在老年患者和年輕患者之間的差異。
結直腸癌
結直腸癌患者得到确診的中位年齡約為70歲。老年結直腸癌患者與年輕患者相比，在生物學上存在顯著差異。
約80%的散發性結直腸癌遵循正常腺瘤-腺癌癌變途徑，在這類癌變中，上皮更新機制的破壞由外源性（例如飲食、吸煙、酒精或肥胖）或内源性（例如慢性發炎或氧化應激）因素引起，腺瘤息肉會演變成惡性病變并最終導緻結直腸癌。
另外大約20%的結直腸癌病例，并非源于傳統的腺瘤-腺癌癌變途徑，這似乎在老年患者中更為常見。其中，鋸齒狀息肉很大可能與這類癌變有關，且很少存在APC基因突變。而且，這20%的結直腸癌的疾病進展過程難以預測，惡性轉化的時間可能很短。
老年患者右半（近端）結直腸惡性良性腫瘤的發病率較高，這在80歲以上的患者占比約50%。
在分子水準上，在結直腸癌的老年患者，特别是75歲以上的患者中，高CIMP型（CpG島甲基化表型）惡性良性腫瘤、微衛星不穩定性（MSI）和BRAF突變的患病率較高，鑒于靶向療法和免疫療法的廣泛應用，在治療上這可能具有深遠的意義。
免疫學評分系統與惡性良性腫瘤内和浸潤邊緣的CD3+和細胞毒性CD8+T細胞密度相關。綜述分析顯示，免疫學評分對預後複發時間的影響似乎與年齡無關。然而，免疫學評分在結直腸癌管理中的作用需要更多研究，以更好地定義其對輔助療法的需求、亞型和持續時間的影響。
小結
綜述最後指出，衰老顯然會影響惡性良性腫瘤生物學。這篇綜述主要關注了與癌症首次診斷年齡相關的生物學特征，這些特征是惡性良性腫瘤真正固有的，不受既往治療的影響。
總而言之，盡管所有年齡段患者中都有不同的惡性良性腫瘤亞型和分子改變，但随着年齡的增長，這些特征的分布有明顯變化。随着年齡增加和免疫系統衰老，累積的DNA損傷可能會起作用，但不足以解釋上述所有觀察結果。更好地了解這些特征和背後的生物學過程，有助于改善年輕人和老年人的個體化癌症診療。