宇文化及與他的弟弟宇文智及本是無賴，仗着他們老爹宇文述的勢力，才得以在東宮侍奉太子楊廣。
大業十二年宇文述去世以後，隋炀帝就任命宇文化及為右屯衛将軍，宇文智及擔任将作少監，一起随着隋炀帝遊幸江都。
隋末中原已經大亂，隋炀帝也無心再回都城長安，打算遷都到丹陽。随行的将士大多是關中人，都想回到關中。于是在虎贲郎将司馬德戡、虎牙郎将趙行樞、直長薛士良、許弘仁等人的密謀下，共同推舉宇文化及為主，率領軍士發動叛變，殺了隋炀帝和他的愛子楊杲。然後立秦王楊浩為傀儡皇帝，宇文化及自稱大丞相，任命弟弟宇文智及為左仆射，宇文士及為内史令，裴矩擔任右仆射。
宇文化及
之後宇文化及讓左武衛将軍陳稜為江都太守，負責留守事務，宇文化及又指令把民間的車船都收集了來，走陸路時就用牛車拉着宮人和财寶，讓兵士扛兵器，弄的兵士怨聲載道。加上百官向宇文化及彙報工作時，宇文化及一言不發，等退衙了再與薛士良以及符玺郎牛方裕、醫正張恺、城門郎唐奉義商量處置。
為此司馬德戡與趙行樞商量，約李本等将領密謀，打算殺了宇文化及，改推司馬德戡為主。結果不小心走漏了風聲，被張恺和許弘仁知道告訴了宇文化及，宇文化及派宇文士及以遊獵為名，闖到司馬德戡的軍營，把司馬德戡及黨羽全部殺了。
那時李密居守在鞏洛對抗宇文化及，化及便改道到東郡，東郡通守王軌舉城投降，宇文化及便任命王軌為邢部尚書。宇文化及把糧草物資留在滑台，讓王軌負責監管，然後帶兵去騷擾黎陽。
黎陽守将是李密部下徐世勣，李密率領兩萬步騎兵來支援徐世勣。李密也不和他交戰，隻是隔着河數落宇文化及如何不懂感恩殺害隋炀帝。宇文化及蠢材一個，低着頭沉思了半天，竟然憋出了一句我跟你談兵事，你怎麼盡說些讓人聽不懂的話?
李密對部下說宇文化及如此庸愚，還想做帝王，我一定把他趕走。
李密
随後兩方在童山展開厮殺，這一仗可以說是使兩方都元氣大傷。李密雖然拼死力戰才打退宇文化及，自己也受了傷，但相比之下宇文化及損失更大，宇文化及的部下王軌與通事舍人許敬宗、将領陳智略、樊文超、張童兒等人各率領部下士卒投降了李密。
宇文化及隻得帶着剩餘的兩萬殘兵敗将逃往魏縣。已是強弩之末的宇文化及此時可說是将叛兵離，共同叛變的同黨也因為想棄他而去被他殺了。想到自己莫名其妙的被衆人推上高位，此時卻孤家寡人危機四伏，宇文化及就感到無比郁悶，天天與其弟智及借酒澆愁，喝醉了就互相埋怨對方。宇文士及勸哥哥投降唐高祖，化及不聽。
清醒的時候宇文化及也會想到早晚有一天會敗，是以自歎說人生終有一死，哪能連一天皇帝都沒做過呢!
于是就用毒酒毒死了秦王楊浩，自己當起了皇帝，改國号許。
不久大唐淮安王李神通率兵到魏縣攻打宇文化及，化及敗逃到聊城，李神通又追去将聊城包圍，宇文化及被逼無奈，隻得拿出珍奇寶物來賄賂叛衆首領王薄，求王薄與他一起共守聊城。
宇文化及因軍糧不足向李神通請降，李神通貪圖城中的金錢布帛，是以不接受投降，但很快宇文士及從濟北運送糧食來援助化及，李神通錯失了良機，攻克不下便率兵退走了。
李神通剛走，窦建德就來了，窦建德那時已經稱雄河北，聽說宇文化及勒死了隋炀帝，揚言要為隋炀帝報仇，便率領部衆朝聊城殺奔而來。
窦建德
窦建德與宇文化及連續交戰了幾次之後，又指令士兵從四面急攻，叛衆首領王薄見勢不妙，就打開城門放進窦建德，窦建德入城活捉了宇文化及，連他的弟弟宇文智及、兒子宇文承基、宇文承趾、以及同黨楊士覽、元武達、許弘仁、孟景等人一起推出軍門斬首。宇文化及臨終隻說了一句不負夏王(窦建德)!結束了他可笑又可悲的人生。