03 月 08 日的《熱心腸日報》，我們解讀了 9 篇文獻，關注：轉移性結直腸癌，診斷标志物，肝移植，生酮飲食，乳腺癌，食管癌，輔助化療，大腸杆菌，線粒體，微衛星穩定。
<h1>中山大學：大腸癌的新型診斷标志物</h1>
Genome Medicine——[10.675]
① 通過小RNA測序，對比105結直腸癌患者與90名健康對照的血漿tDR表達譜；② 經qPCR驗證，發現5′-tRF-GlyGCC在結直腸癌患者血漿中的表達顯著升高；③ 基于5′-tRF-GlyGCC區分結直腸癌與健康對照的AUC為0.882，結合5′-tRF-GlyGCC與癌胚抗原區分結直腸癌與健康對照的AUC可提升至0.926；④ 在結直腸癌細胞系及接種結直腸癌細胞的小鼠模型中，5′-tRF-GlyGCC水準均顯著升高；⑤ 5′-tRF-GlyGCC的表達增加依賴于ALKBH3（一種tRNA去甲基化酶）的上調。
【主編評語】
tRNA來源的小RNA（tDR）在人體組織（包括血液及尿液）中廣泛分布，在癌症進展中發揮重要作用。中山大學的王紅勝團隊、Jiexin Li團隊與中山大學附屬六院的劉煥亮團隊在Genome Medicine上發表的一項最新研究，發現一種特定的tDR——5′-tRF-GlyGCC的表達在結直腸癌患者的血漿、結直腸癌細胞系及結直腸癌小鼠模型中均顯著升高。單獨的5′-tRF-GlyGCC，或結合5′-tRF-GlyGCC與癌胚抗原，可準确區分結直腸癌患者與健康對照。該研究結果提示，5′-tRF-GlyGCC或可作為結直腸癌診斷的新型生物标志物。（@szx）
【原文資訊】
5′-tRF-GlyGCC: a tRNA-derived small RNA as a novel biomarker for colorectal cancer diagnosis
2021-02-09, doi: 10.1186/s13073-021-00833-x
<h1>中山大學：預測大腸癌輔助化療預後的新标志物</h1>
Journal for ImmunoTherapy of Cancer——[9.913]
① 結直腸癌中的CMTM6表達高于正常結腸組織，進展期結直腸癌中的CMTM6表達低于早期惡性良性腫瘤組織；② CMTM6的高表達與更低的惡性良性腫瘤分期、更多的CD4+/CD8+ 惡性良性腫瘤浸潤淋巴細胞、更好的結直腸癌預後相關；③ 惡性良性腫瘤基質（而非惡性良性腫瘤細胞）中的PD-L1表達陽性與CD4+ 惡性良性腫瘤浸潤淋巴細胞密度增加及更好的預後相關；④ 在接受輔助化療的患者中，根據CMTM6及PD-L1的共表達可将患者分為3組：進展及死亡風險較低、中等、較高，CMTM6及PD-L1高表達患者有着最長的生存期。
CMTM6是PD-L1的調控因子，在多種惡性良性腫瘤中表達，可調節惡性良性腫瘤免疫微環境。中山大學的劉然義團隊在Journal for ImmunoTherapy of Cancer上發表的一項最新研究，納入156名接受輔助化療及77名未接受化療的結直腸癌患者，發現惡性良性腫瘤組織中的CMTM6及PD-L1的高表達與更多的淋巴細胞惡性良性腫瘤浸潤及更好的預後相關。（@szx）
CMTM6 and PD-L1 coexpression is associated with an active immune microenvironment and a favorable prognosis in colorectal cancer
2021-02-12, doi: 10.1136/jitc-2020-001638
<h1>JAMA：一文讀懂轉移性結直腸癌的診斷及治療（綜述）</h1>
JAMA——[45.54]
① 結腸鏡檢可确診原發性結直腸癌，活檢可确診肝、肺、淋巴轉移，MRI及PET可幫助鑒别轉移竈；② 基于奧沙利鉑或伊立替康的化療方案是治療轉移性結直腸癌的一線療法；③ 50%患者為KRAS/NRAS/BRAF野生型，可接受靶向VEGF或EGFR的單抗/融合蛋白并聯合化療；④ 35%-40%患者為KRAS/NRAS突變型，尚無有效療法；⑤ 5%-10%患者為BRAF V600E突變型，可聯用EGFR單抗及BRAF抑制劑；⑥ 5%患者為微衛星不穩定/錯配修複缺陷，免疫療法可顯著延長生存期。
結直腸癌是全球第三大惡性良性腫瘤，每年超過185萬人診斷出結直腸癌，約85萬人死于結直腸癌。新發結直腸癌中有20%為轉移性結直腸癌，而原發性結直腸癌中有25%可能發展為轉移性結直腸癌。轉移性結直腸癌患者5年生存率不足20%。JAMA上發表的一篇綜述文章，詳細介紹了對轉移性結直腸癌的診斷方式及現有治療手段。（@szx）
Diagnosis and Treatment of Metastatic Colorectal Cancer: A Review
2021-02-16, doi: 10.1001/jama.2021.0106
<h1>肝移植後哪些人群高發大腸癌和胰腺癌？</h1>
Hepatology——[14.679]
① 納入98679名成年肝移植受者，與正常人群資料中的癌症發病率進行比較；② 866例肝移植受者出現胃腸道新發惡性惡性良性腫瘤，結直腸癌405例，胰腺癌216例；③ 原發硬化性膽管炎(PSC)患者、50歲以上非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝細胞癌/膽管癌(HCC/CCA)患者、50歲以上女性酒精性肝病(ALD)和肝細胞癌/CCA患者肝移植後，結直腸癌的累積發病率最高；④ PSC和HCC/CCA或NASH 和 HCC/CCA的患者肝移植後，胰腺癌的累積發病率最高，且移植後5年内該風險上升。
肝移植患者高發胃腸道惡性惡性良性腫瘤。Hepatology近期發表的一項研究，為了評估所有新發胃腸道惡性惡性良性腫瘤的患病率，及分析因硬化性膽管炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和酒精性肝病(ALD)移植的患者與因其他疾病移植的患者相比，患最常見的胃腸道惡性惡性良性腫瘤(結腸和胰腺)的風險，分析了1997年至2017年98679名成年肝移植受者胃腸道惡性惡性良性腫瘤發生發生發展情況，确定了一個需加強肝移植後大腸癌和胰腺癌篩查的高風險隊列。本研究結果或可用于指導臨床相關疾病篩查。（@nana）
De novo Colorectal and Pancreatic Cancer in Liver Transplant Recipients: Identifying the Higher Risk Populations
2021-02-05, doi: 10.1002/hep.31731
<h1>Nature 子刊：産colibactin大腸杆菌促大腸癌的新證據</h1>
Nature Communications——[12.121]
① 表達colibactin 的pks+ E.coli感染小鼠結腸類器官，産生不依賴于Wnt信号生長的突變類器官；② 突變後具有結直腸癌（CRC）細胞特征：增殖能力強、Wnt獨立性和分化受損；③ 突變類器官表現出基因組不穩定性的典型染色體畸變；④ 突變類器官産生與p53信号相關的基因突變，如miR-34a，Trp53或miR-34敲除實驗證明了p53和Wnt通路之間的功能性互相作用；⑤ 較大染色體畸變和非整倍體是類器官轉化的基礎，與CRC早期的染色體不穩定性一緻。
在結直腸癌(CRC)小鼠模型中，産生colibactin的pks+大腸杆菌誘導DNA雙鍊斷裂、突變，并促進惡性良性腫瘤的發展。目前尚不清楚健康的原代結腸上皮細胞是否對感染有同樣的反應。Nature Communications最近發表的研究，利用小鼠結腸類器官，證明了pks+大腸杆菌可以在體外促進結腸類器官的惡性轉化，強調了複制數變異與驅動結腸癌早期發生發展的相關性。（@nana）
Genomic aberrations after short-term exposure to colibactin-producing E. coli transform primary colon epithelial cells
2021-02-12, doi: 10.1038/s41467-021-21162-y
<h1>微衛星穩定結直腸癌的兩種分子亞型</h1>
Cancer Research——[9.727]
① Chr20q擴增是結直腸癌中最常見的拷貝數變異，分别存在于46%的結腸癌患者及61%的直腸癌患者中；② MSI結直腸癌患者中不存在Chr20q擴增；③ 攜帶Chr20q擴增的MSS（MSS-A）結直腸癌患者相比于不攜帶Chr20q擴增的MSS（MSS-N）結直腸癌患者，有着更長的無複發生存期；④ MSS-A惡性良性腫瘤與較高的染色體不穩定性及較低的惡性良性腫瘤微環境免疫細胞浸潤相關；⑤ MSS-A與MSS-N惡性良性腫瘤與不同驅動基因的體細胞突變相關，MSS-A中常見p53突變，MSS-N中常見KRAS及BRAF突變。
約15%的結直腸癌為微衛星不穩定（MSI）型，這部分患者有着更好的生存率，且對免疫治療更加敏感。微衛星穩定（MSS）的結直腸癌患者是否可進一步分為不同亞組尚未明确。Cancer Research上發表的一項最新研究發現，根據是否攜帶Chr20q擴增，可将MSS結直腸癌可分為兩種不同分子亞型，這兩種分子亞型對應着不同的預後、染色體穩定性、惡性良性腫瘤微環境及驅動基因突變。該研究結果提示，對MSS結直腸癌患者進行進一步分組，可更好地制定精準治療方案。（@szx）
Chr20q amplification defines a distinct molecular subtype of microsatellite stable colorectal cancer
2021-02-22, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-4009
<h1>Nature Reviews：食管癌的發病率、風險因素及預防手段（綜述）</h1>
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[29.848]
① 食管鱗狀細胞癌（ESCC）是食管癌最常見的亞型，而在西方國家的食管腺癌（EAC）的發病率較高，男性的EAC發病率較高但原因不明；② EAC和Barrett食管的主要風險因素是胃食管反流病、肥胖和吸煙，而飲酒與吸煙是ESCC的風險因素；③ CRTC1、BARX1、GDF7基因與Barrett食管和EAC相關；④ 有Barrett食管病史的EAC患者相比于無Barrett食管病史的EAC患者有着更好的臨床結局；⑤ 質子泵抑制劑、阿司匹林、他汀類藥物等或可降低EAC的風險。
食管癌是一種全球性疾病，2018年确診近60萬名患者。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上發表的一篇綜述文章，詳細介紹了兩種食管癌亞型——食管鱗狀細胞癌及食管腺癌的發病率、風險因素、環境/遺傳風險因素、預後、篩查及潛在預防手段。（@szx）
Global burden and epidemiology of Barrett oesophagus and oesophageal cancer
2021-02-18, doi: 10.1038/s41575-021-00419-3
<h1>Cell子刊：二甲雙胍+限制飲食天冬酰胺，或可抗癌</h1>
Cell Metabolism——[21.567]
① 抑制電子傳遞鍊（ETC）除消耗細胞内天冬氨酸外，還消耗天冬氨酸衍生的天冬酰胺，增加轉錄激活子4(ATF4)水準，并降低mTOR複合物I（mTORC1）活性；② 外源天冬酰胺可在ETC抑制的情況下恢複細胞增殖、ATF4和mTORC1活性以及mTORC1依賴性核苷酸合成，這表明天冬酰胺可連接配接呼吸作用與ATF4、mTORC1；③ 二甲雙胍（ETC抑制劑，限制惡性良性腫瘤天冬酰胺合成）和天冬酰胺酶，或ETC抑制和限制飲食天冬酰胺攝入等聯合作用，可有效限制多種惡性良性腫瘤的生長。
線粒體呼吸對細胞增殖至關重要。呼吸作用除了産生ATP外，還産生生物合成前體，如天冬氨酸，這是核苷酸合成的一種重要底物。Cell Metabolism近期發表的文章，發現環境中的天冬酰胺足以在呼吸損傷的情況下恢複惡性良性腫瘤生長，而天冬酰胺合成是惡性良性腫瘤線粒體呼吸的基本目的，這或可成為治療靶點。（@愛的抉擇）
Asparagine couples mitochondrial respiration to ATF4 activity and tumor growth
2021-02-19, doi: 10.1016/j.cmet.2021.02.001
<h1>生酮飲食或對放療期乳腺癌患者有益</h1>
Clinical Nutrition——[6.36]
① 納入59名接受放射治療的早期乳腺癌女性患者，其中29人接受生酮飲食（KD），另外30名患者接受标準飲食（SD）；② 與SD相比，KD組患者在情緒功能、社交功能和睡眠品質等方面均得到了顯著改善，且KD組全身治療副作用較小；③ 兩組患者乳腺癌症狀均明顯加重，但KD組的加重并不明顯；④ KD組肝或腎功能無損害，且表征代謝健康的生物标志物，如γ-谷氨酰轉肽酶、肌酐、甘油三酸酯、胰島素樣生長因子-1和遊離三碘甲狀腺原氨酸等均顯著改善。
生酮飲食(KD)已被建議作為癌症患者的補充營養治療，了解生酮飲食在癌症治療期間的安全性十分重要，Clinical Nutrition最近發表的文章，研究了生酮飲食對接受放療的早期乳腺癌婦女的生活品質和血液參數的影響，結果表明放療期間生酮飲食對乳腺癌患者是安全的，并能改善患者生活品質和代謝健康。（@nana）
A ketogenic diet consumed during radiotherapy improves several aspects of quality of life and metabolic health in women with breast cancer
2021-01-26, doi: 10.1016/j.clnu.2021.01.023
感謝本期日報的創作者：szx，nana，吳芹，熱心腸，陳彬林，楸楸?
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