編者按:
《臨床肝膽病雜志》針對“慢性HBV感染免疫耐受期應否治療”這一熱點、難點問題，以2021年第2期“學術争鳴”欄目莊輝教授的首發文章《慢性HBV感染免疫耐受期應否治療？》為引導，廣泛組織專家進行探讨。本期刊發廊坊市人民醫院李樂天教授、西安交通大學第一附屬醫院葉峰教授、首都醫科大學附屬北京佑安醫院陳新月教授、首都醫學大學附屬北京地壇醫院邢卉春教授和謝雯教授等針對該議題的讨論意見。後期還将陸續刊發其他專家對該議題的讨論意見。
HBV感染免疫耐受期患者應有選擇地抗病毒治療
李樂天
廊坊市人民醫院 感染科
DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.008
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雖然目前國際主流指南均不推薦對慢性HBV感染免疫耐受期患者進行抗病毒治療，但筆者認為，對于部分免疫耐受期患者應予以抗病毒治療，分述如下。
<h1 toutiao-origin="h3">1. 關于概念問題</h1>
“因處于免疫耐受期，患者肝内無發炎活動或僅有輕微發炎”，這一描述與臨床實際不符，也是對“免疫耐受”這一概念認識不全面導緻的！
所謂免疫耐受，是指在一定條件下，機體免疫系統接觸某種抗原刺激後，所表現出的特異性免疫低應答或無應答狀态。免疫耐受可分為完全免疫耐受和不完全免疫耐受(又稱為部分免疫耐受)。完全免疫耐受是指機體對抗原的刺激，既無細胞免疫應答，也無體液免疫應答。細胞免疫耐受是T淋巴細胞耐受所緻，而體液免疫耐受的形成，則可能是T淋巴細胞耐受所緻，也可能是B淋巴細胞耐受所緻。不完全免疫耐受會出現不同程度的細胞免疫應答或體液免疫應答。肝細胞的破壞不是HBV直接導緻，而是機體對HBV的特異性免疫應答所緻。完全免疫耐受者的機體對HBV既無細胞免疫應答，也無體液免疫應答，是以不會引起肝細胞破壞，當然不會有ALT的升高。但是不完全免疫耐受導緻的免疫低應答并不等于“輕微發炎”。由于個體因素等可能會出現不同程度的細胞免疫應答或體液免疫應答，造成肝細胞不同程度的破壞，導緻出現不同程度的ALT的升高。進而表現為慢性HBV感染的免疫耐受期及免疫清除期等不同的狀态，這2種狀态之間并無嚴格的、固定的界限。
ALT是一項動态名額，且人群ALT呈連續分布，其正常值較難确定。由于ALT是肝細胞受損的最敏感名額，是以各國都把ALT＜1×ULN做為“免疫耐受期”的重要名額，甚至唯一名額。2018年美國指南就指出“免疫耐受狀态應根據ALT水準定義”。我國指南一直将ALT的正常标準确定為＜40 U/L。實際上，ALT水準高低與病毒載量無關。因ALT正常而不考慮抗病毒治療，背離了慢性乙型肝炎的治療目标：最大限度地長期抑制或清除HBV。ALT正常不等于肝内無發炎活動或僅有輕微發炎，在大樣本長期監測隊列中，即使長期處于正常範圍内，ALT水準仍與肝病病死率有關。多國研究顯示，ALT持續正常的慢性HBV感染者，肝纖維化分期≥F2者高達一半以上。顯然，這些所謂免疫耐受期患者應予治療。
2. 免疫耐受期“抗病毒效果不佳”的觀點大多源于既往應用幹擾素的經驗資料，而應用核苷(酸)類似物(NAs)證據不足
幹擾素與NAs抗病毒機制不同，不能機械套用。在拉米夫定Ⅳ期臨床試驗中，無論患者肝功能正常與否，NAs降低病毒載量的程度無差異，是以對免疫耐受期患者應當給予抗病毒治療。應明确一點的是，抗病毒治療效果的判斷應基于HBV DNA為名額，而非其他名額，這是與指南目标相一緻的。正如2017年歐洲肝病學會所指出的“誘導HBV DNA的長期抑制是目前所有治療政策的主要治療終點”。
<h1 toutiao-origin="h3">3. 高病毒載量問題</h1>
我國台灣研究證據表明，無論血清ALT是否正常，HBV DNA升高都是慢性HBV感染者預測肝細胞癌的敏感名額。在ALT正常的感染者中，HBV DNA水準升高，是乙型肝炎進展的獨立危險因素。而通常免疫耐受期患者的HBV DNA載量都較高。此外，HBV可依托自身HBeAg、HBx等多種蛋白成分幹擾機體免疫系統，高病毒載量會導緻機體直接消除病毒和誘生HBV特異性T淋巴細胞的能力下降，不利于病毒清除。甯琴教授也曾報道，經過長期NAs治療獲得病毒學抑制的患者，受損的HBV特異性T淋巴細胞，在體外培養後功能部分恢複。基于以上幾點，對免疫耐受期患者進行抗病毒治療，降低HBV DNA載量，不僅有利于減少肝硬化及HCC的風險，而且也部分解除了高病毒載量對機體免疫功能的抑制，有利于打破免疫耐受，進而更有利于抑制和徹底清除HBV，這符合指南的目标。
<h1 toutiao-origin="h3">4. 年齡問題</h1>
各大主流指南均将年齡＞30歲或40歲作為抗病毒治療的一項附加條件，筆者認為這是不太恰當的。我國慢性HBV感染免疫耐受期患者，90%以上是圍産期及嬰幼兒期感染，是不完全免疫耐受期患者，這類人群仍具有不同程度的對HBV的免疫應答(圍生期和嬰幼兒期感染HBV者，分别有90%和25%~30%發展為慢性感染，而5歲以後感染者僅有5%~10%發展為慢性感染)，進而造成對肝細胞不同程度的免疫損傷。已有多項研究證明，即使發生HBeAg陰轉，随着HBV感染者年齡增長，其發展為HBeAg陰性慢性乙型肝炎的比例也上升，這不利于HBV徹底清除的治療目的。2017年歐洲肝病學會指南提出，HBeAg陽性慢性HBV感染定義為ALT正常，HBV DNA高水準，這類患者如果年齡＞30歲，則不論肝組織損害嚴重程度如何，可以給予(抗病毒)治療。是以，對免疫耐受期患者應适當提早治療為好。
<h1 toutiao-origin="h3">5. 不主張對所有慢性HBV感染“免疫耐受期”患者進行抗病毒治療</h1>
幹擾素對“免疫耐受期”患者效果不佳，且副作用大；而NAs的作用機理，隻是以“摻假”的方式與HBV競争，從理論上來說，不可能完全清除病毒。徹底清除病毒有賴于機體免疫功能的恢複。而“免疫耐受期”患者中也包括那些在胚胎期感染的“完全免疫耐受期”者，也不排除極少數可能由于基因差異，而導緻的對HBV特異性免疫功能缺乏的患者，該人群也對HBV感染無免疫應答。對于這類患者，NAs長期治療效果不好，還易導緻耐藥及病毒變異，是以這類患者暫不用抗病毒治療。如何區分免疫耐受是否“完全”？雖然目前尚無相關研究，但可以從有無免疫應答來大緻區分。根據相關資料和臨床實踐，2009年筆者曾著文《關于中國慢性乙型肝炎防治指南的修改建議》(刊載于《中國醫學論壇報》2009年5月21日會議特刊11~12版)，在該建議中提出“将我國的ALT正常标準降為30 U/L”。并提出“對于慢性乙型肝炎患者，隻要其血清HBV DNA＞105拷貝/ml(HBeAg陽性)或HBV DNA＞104拷貝/ml(HBeAg陰性)，且ALT＞正常值或1.2倍或1.5倍正常值，就應該積極進行抗病毒治療”。在我國2015年版指南修改前，筆者又在莊輝院士主持的“中國慢性乙型肝炎指南修訂大讨論”專欄發表了《關于中國＜慢性乙型肝炎防治指南(2010版)＞的修改建議》(刊載于《中國醫學論壇報》2015年8月13日D二版)，建議中進一步提出“在排除可能引起ALT升高的其他原因外(如藥物性、酒精性、脂肪性等)，隻要ALT＞1×ULN(或≥1.2×ULN)，且HBV DNA≥105拷貝(HBeAg陽性慢性乙型肝炎)，或HBV DNA≥104拷貝(HBeAg陰性慢性乙型肝炎)，可以考慮及早進行抗病毒治療”。現在，根據近年來相關資料和臨床實踐，筆者認為将免疫耐受期的ALT的标準定為30 U/L是适宜的。如果超過标準且病毒載量高，就應考慮抗病毒治療。
志謝:此文承蒙莊輝院士提供寶貴修改意見。
HBV感染免疫耐受期患者應個性化治療
崔滋欣, 李佳韻, 魏佩瑤, 陳雲茹, 李建州, 葉峰
西安交通大學第一附屬醫院 感染科
DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.009
目前，總體上隻有2種慢性乙型肝炎治療政策，即免疫控制和病毒控制，且現有抗病毒藥物均無法實作真正治愈。是以，對HBV感染免疫耐受期患者開展個性化治療十分重要。
HBV感染免疫耐受期患者的病毒載量高，傳染性強，抗病毒治療與否的争議主要集中在藥物療效和何時停藥2個方面。綜合各大指南的推薦意見來看，年齡和家族史是免疫耐受期患者是否啟動抗病毒治療的關鍵。Hui等[1]評估了57例處于免疫耐受階段的成年HBV感染者的肝病進展，所有患者均接受第1次肝活檢，随訪5年後行第2次肝活檢。初次肝活檢纖維化分期(Ishak評分)F0 33.3%、F1 66.7%;随訪結束時，84%仍處于免疫耐受期(肝纖維化程度與初始相當); 血清ALT水準異常者肝病進展較免疫耐受期者嚴重。上述資料證明了部分觀點，即大多數處于免疫耐受期的成年HBV攜帶者确實患有輕度肝病，但處于免疫耐受期患者肝病進展很小。是以，HBV免疫耐受期患者疾病進展的風險似乎可以忽略不計，對于這部分人群的抗HBV治療并非迫切。但也有研究[2]表明，抗病毒治療可能有助于降低免疫耐受期患者終末期肝病事件的發生，在10年的随訪中，未行核苷類似物治療的免疫耐受期患者的肝癌發生率為12.7%，而經治患者的肝癌發生率僅為6.1%。針對這一問題筆者建議對年輕的免疫耐受期患者随訪觀察; 對年齡30~35歲的患者行肝纖維化評估，結合家族史，對肝纖維化程度＞F1并有家族史的患者可考慮抗病毒治療。
雖然大多數免疫耐受期患者都是年輕人，但也有小部分患者年齡＞40歲。目前尚不清楚抗病毒治療對無明顯肝病活動的老年免疫耐受期患者是否有益。但由于老年人群往往合并其他疾病，更容易受到藥物副作用以及藥物互相作用的影響而發生藥物不良反應。是以，應用藥物需要多方面權衡考慮。此外，在HBV DNA水準持續高于2 000 000 IU/ml但ALT水準正常的患者中，高病毒載量與預期的高肝癌風險并不相關[3]，是以如果HBeAg陽性的高齡患者處于免疫耐受期，且其肝纖維化程度經肝活檢或肝纖維化彈性成像證明是非常輕的，便沒有必要立即抗病毒治療。當然，這樣的觀點需要更多的多中心、大樣本的臨床試驗來支援。
高病毒載量是病毒活躍複制的标志，與肝炎活動和高風險進展為肝硬化甚至肝癌相關。然而，現階段部分研究表明這些患者對病毒複制的免疫耐受性似乎阻止了疾病的進展。目前，關于HBV感染免疫耐受期的免疫學研究結果仍有較多的争議，期待未來有更令人信服的證據來澄清這一有趣而重要的問題。此外，對免疫耐受患者自然病程的了解尚有待提高。隻有準确界定免疫耐受期，才能為患者提供個性化的管理。
總的來講，對于免疫耐受期患者的研究需要進一步深入，關于藥物的适應證，更多的需要肝組織活檢、家族史、年齡來綜合考慮。
慢性HBV感染免疫耐受期患者應選擇性進行抗病毒治療
陳新月, 宋愛心
首都醫科大學附屬北京佑安醫院 肝病中心一科
DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.010
在HBV高度流行的亞太地區，尤其是我國，HBV感染的主要途徑是圍産期傳播或垂直傳播，新生兒或低幼齡兒童在感染HBV後有相當高的比例會發展為慢性感染，進入所謂的“免疫耐受期”[1-2]，這一時期可持續幾年甚至幾十年之久。鑒于HBV免疫耐受期的治療難度以及目前藥物治療的效果，過去很長一段時期内，國内外大部分指南和專家對免疫耐受期患者不建議抗病毒治療，認為這一時期肝損傷較輕，疾病進展緩慢，治療後可能效果不佳。目前為止，免疫耐受的概念仍被大多數學者認同。但從2015年開始，有學者認為目前缺乏有意義的免疫學資料來支撐“免疫耐受”的概念。多項研究[3-5]提示，免疫耐受期可能隻是表面上的“風平浪靜”，相當一部分患者實際存在明顯的肝髒發炎及纖維化，在長期随訪中疾病仍持續進展，最終導緻肝髒終末期病變等不良結局。在免疫耐受期患者中，影響肝細胞癌(HCC)發生的危險因素并不比免疫清除期少[6]，是以不應對“免疫耐受”掉以輕心，及時幹預可能有助于改善患者預後。
近2年相關指南開始對乙型肝炎治療采取相對積極的态度，對免疫耐受期是否治療也提出了不同的觀點。基于目前HBV感染免疫耐受期的相關研究進展，筆者認為對此類患者不應隻觀察而不予治療，即使在目前抗病毒藥物有效性局限的情況下，也可以嘗試對部分患者開展治療，但治療人群不易擴大，且應在有經驗的專家指導下進行。盡管目前尚無大樣本随訪研究證據，但臨床上相關不良結局的個案值得反思。筆者中心曾接診1例青年女性患者，其有乙型肝炎家族史但無HCC高危因素，長期随訪生化學、影像學名額均未提示疾病進展，故未予抗病毒治療。但在該患者38歲、妊娠3個月時查出HCC，這一結局令人無法面對。此類病例發生機率雖小，但對于發生的家庭卻是毀滅性打擊。此外，筆者在臨床中也觀察到，免疫耐受期患者因膽結石、膽囊炎等行腹腔鏡手術，術中發現肝髒表面已有較多結節，此類教訓已經超過10餘例。由此可見，影像學及無創性檢查有一定滞後性，可能造成部分患者診斷失誤，治療延誤。
是以，筆者更傾向于對免疫耐受期患者的治療持積極态度。建議以下幾類患者優先考慮治療：(1)願意接受肝穿刺檢查，經查明确病情者; (2)對于有肝硬化、HCC家族史的高風險人群，可以不限年齡和性别，積極開展治療; (3)通過對免疫耐受期患者密切随訪，綜合其生化學、B超、FibroScan等檢查結果發現有疾病進展者，立即開始治療。一旦開始治療，筆者認為有以下幾點需要與患者充分溝通并達成共識：(1)限于目前免疫耐受期的治療難度可能無法達到“奪金摘銀”(獲得HBsAg清除及HBeAg轉換)，治療目标是着眼于對遠期預後的改善，可延緩肝硬化、HCC的發生，在等待新藥面市過程中保持良好的肝髒基礎，進而獲得可能治愈的機會; (2)應選用強效、高耐藥屏障的抗病毒藥物作為基礎，長期用藥，對于部分應答效果較好的患者，也可考慮聯合免疫調節藥物(如聚乙二醇幹擾素)，使部分患者不僅獲得病毒學應答，也可獲得血清學應答; (3)告知良好的服藥依從性與治療效果密切相關，可避免應答不佳甚至耐藥的發生; (4)即使開展相應治療，并不代表進入了“保險箱”，仍需定期、長期随訪。
綜上所述，筆者認為可以對部分免疫耐受期患者開展抗病毒治療并進行相應的臨床及基礎研究，為進一步擴大相關治療人群積累臨床經驗并提供循證醫學證據。
無合并症的真實慢性乙型肝炎免疫耐受期患者不建議抗病毒治療
全敏, 邢卉春
首都醫科大學機構附屬北京地壇醫院 肝病三科
DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.011
HBV感染是進展性疾病，未經抗病毒治療的慢性HBV感染者中25%會發展為肝硬化和/或肝癌[1]，其中HBV是始動因素，是以抗病毒治療已成為治療的關鍵。但是在慢性HBV感染的疾病過程中，免疫耐受期是一個特殊的時期——雖然病毒載量比較高，但患者肝功能正常，肝組織無明顯發炎壞死和纖維化，提示HBV病毒感染未造成明顯的肝損傷，HBV與宿主處于“和平共處”的狀态。患者雖然攜帶病毒，但日常工作、生活不受影響; 且現有抗HBV藥物對這類患者的抗病毒作用也有限。是以，現階段在更強有效的抗HBV藥物問世之前，不建議真正免疫耐受期患者行抗病毒治療。
<h1 toutiao-origin="h3">1. 免疫耐受期患者抗病毒治療療效不佳</h1>
目前可供選擇的抗病毒治療方案，對大多數免疫耐受期的患者血清學轉化率不佳[2]，如Chan等[3]對免疫耐受期患者予以替諾福韋或替諾福韋/恩曲他濱治療192周，結果發現，僅3例(5%)患者出現HBeAg血清學轉化，所有患者均未出現HBsAg清除。Wu等[4]對拟行試管嬰兒輔助生殖技術的121例免疫耐受期患者行抗病毒治療，分别為替諾福韋聯合替比夫定(60例)和替諾福韋單藥治療組(61例)，2年後HBeAg血清學轉換率分别為8.3% vs 3.3%。最近一項研究[5]對來自11個亞洲地區的免疫耐受期患者予以聚乙二醇幹擾素和恩替卡韋治療40周，HBeAg清除率僅為4%，所有患者在停止治療後HBV DNA反彈至基線水準。臨床上也不乏看到一些年齡＜20歲、HBV DNA＞8 lg IU/ml、肝功能正常的患者抗病毒治療後病毒下降不理想，部分患者2年後HBV DNA仍＞4 lg IU/ml。是以，對于此類患者應慎重抗病毒治療。
<h1 toutiao-origin="h3">2. 免疫耐受期的患者肝病進展緩慢</h1>
Hui等[6]對57例慢性乙型肝炎(CHB)免疫耐受期患者[ALT正常(4~42 U/L)，HBV DNA＞7.12 lg拷貝/ml，平均年齡31歲]進行随訪，發現随訪5年後其肝組織學HIA評分無統計學差異，HBV DNA定量無顯著變化; ALT水準無顯著變化。Lee等[7]研究顯示，免疫耐受期(HBeAg陽性、HBV DNA持續高水準，ALT正常)的慢性HBV感染者中随訪3、5、7、9年的累積肝細胞癌(HCC)發生率分别為0、1.1%、1.9%及1.9%;非活動HBsAg攜帶狀态(HBeAg陰性，HBV DNA＜2000 IU/ml)的累積HCC發生率分别0、0、0.4%及1.2%。HBV DNA＞106 IU/ml的免疫耐受期患者未見HCC發生，認為免疫耐受期患者發生HCC的風險是可以忽略的。理論上來講，真正的免疫耐受期是不存在明顯發炎和纖維化的，肝病進展自然緩慢，可以暫緩抗病毒治療。一旦發現肝纖維化和發炎進展(已不再處于免疫耐受期)再行抗病毒治療。
<h1 toutiao-origin="h3">3. 免疫耐受期患者抗病毒治療能否預防HCC尚未明确</h1>
雖然中國台灣一項基于社群人群的前瞻性隊列研究(REVEAL研究)[8]顯示，血清HBV DNA高水準(＞104拷貝/ml或＞2000 IU/ml)與HCC進展相關; 在ALT正常、HBeAg陽性、HBV DNA水準在2×104~10IU/ml的CHB患者中HCC發生率為6.7%。但是該研究中納入的人群85%是HBeAg陰性的，平均年齡45歲，30歲以下的人群未被納入研究，提示這一人群中可能有相當多的患者已經不是免疫耐受期。此外，南韓相關研究[7 9]]顯示，随訪10年，未接受抗病毒治療的免疫耐受患者(女性ALT＜19 U/L，男性ALT＜30 U/L)累計HCC發生率為12.7%，明顯高于接受抗病毒治療的免疫再活動期(ALT＞80 U/L)患者(6.1%)。但該研究入組的免疫耐受期患者平均年齡38歲，大于HBV感染自然史中普遍免疫耐受期患者的年齡，且26%的患者HBV DNA水準＜107 IU/ml，這些患者是否仍處于免疫耐受期還需進一步核實。此外，研究納入的免疫耐受期人群是在入組時定義的，衆所周知，免疫耐受期的患者随着年齡的增長多數會進入免疫活動期，該研究隻是排除了1年内轉為免疫活動期的患者，而在随後9年的随訪中，有多少患者會打破免疫耐受？這些進入免疫活動期的患者如果不及時給予抗病毒治療，肝髒發炎、纖維化的進展一定會高于抗病毒治療的患者。在臨床實際診療中，規律随訪的患者是在每次随訪中都會對其病情進行評價，一旦發現患者已經打破免疫耐受就應積極抗病毒治療。是以，抗病毒治療究竟是從免疫耐受期便開始，還是待打破免疫耐受後再行抗病毒治療獲益更多，這一問題尚需更多研究和臨床經驗積累。筆者團隊前期研究發現，CHB患者接受抗病毒治療後如果在24周内HBV DNA低于檢測線，則基線HBV DNA載量不再影響HCC及肝病失代償等不良事件等發生。不同水準的HBV DNA與HCC發生的關系并不呈線性相關，是以不建議通過對免疫耐受期患者抗病毒治療來預防HCC的發生。
<h1 toutiao-origin="h3">4. 準确區分免疫耐受期至關重要</h1>
之是以造成免疫耐受期患者是否抗病毒治療的争論，其中一個重要的原因是缺乏特異性名額評價患者是否處于免疫耐受期。目前，臨床上往往采用ALT聯合HBV DNA水準綜合判斷。而事實上，相當多的患者雖然ALT正常，但肝髒發炎或纖維化可能并不很輕[10]。肝活檢作為評價肝組織學損傷的金标準，因其有創性無法正常應用。是以，無創評價免疫耐受期應結合多項名額，不僅包括ALT水準，HBV DNA載量、肝瞬時彈性測定、影像學特征(是否脾大等)等均需要考慮，對于肝功能名額也需要動态評價，并排除是否有護肝藥的影響。免疫耐受期隻是疾病過程中的一個時期，随着年齡的增長，随時有可能打破免疫耐受而引發肝髒發炎、纖維化。是以，在現有有限抗病毒藥物的前提下，免疫耐受期患者可以暫緩抗病毒治療，但需要做好随訪。值得特别注意的是，如何從ALT正常人群中識别真正的免疫耐受期的患者非常重要。對于已經不是真正的免疫耐受期的患者，即使ALT正常，也應積極抗病毒治療。
需要指出的是，免疫耐受期的特殊人群(如合并有肝外表現：腎小球腎炎、血管炎、結節性多動脈炎、周圍神經病變或結核菌感染等)不在本文讨論範疇中。患者合并肝外損傷的病情相對複雜，可能由于肝外損傷需要接受化療或免疫抑制劑治療，此時的抗病毒治療是保護患者免于肝炎活動的重要措施。
綜上所述，筆者建議，臨床上首先要明确患者是否有肝外合并症，是否屬于真正意義上的免疫耐受期，應結合ALT水準并重視HBV DNA載量綜合評估; 在無法實作肝活檢時，要重視其他無創肝纖維化評價名額的應用。其次，要重視年齡節點，30.7歲為平均失去免疫耐受的一個年齡節點[11-12]。對于年齡＞30歲，年幼時感染，尤其母嬰傳播人群、有家族史者需更加緊密随訪。在制訂抗病毒政策時，應綜合多因素分析，多項名額動态評價，既不錯過抗病毒時機，也不建議對真正免疫耐受期且無肝外并發症的慢性HBV感染者抗病毒治療。
ALT正常、HBeAg陽性慢性HBV感染者如何選擇合适的治療時機?
趙紅, 謝雯
首都醫科大學機構附屬北京地壇醫院 肝病中心
DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.012
ALT正常、HBeAg陽性的慢性HBV感染者的抗病毒治療仍存在争議。我國指南推薦意見, 對于ALT正常的慢性HBV感染者，存在以下4種情況之一可以抗病毒治療：(1)肝組織學檢查提示顯著發炎和/或纖維化(G≥2和/或S≥2);(2)有乙型肝炎肝硬化或肝癌家族史且年齡＞30歲; (3)年齡＞30歲者，無創診斷技術檢查，存在明顯肝髒發炎或纖維化; (4)HBV相關肝外表現(如HBV相關腎小球腎炎血管炎、結節性多動脈炎等)。無上述4種特殊情況、ALT正常的慢性HBV感染者(HBV DNA陽性、ALT正常)目前相關指南暫不建議治療，原因是這部分患者可能疾病進展緩慢、抗病毒治療效果欠佳。但是在臨床工作中，定期體檢ALT正常，首次就診診斷為肝衰竭、肝硬化、肝細胞癌(HCC)的病例并不少見。
2006年，一項前瞻性隊列研究[1]入組3653例30~65歲的HBsAg陽性HBV感染者，平均随訪11.4年，結果顯示，累積HCC發生率與入組時HBV DNA水準有關，入組時HBV DNA水準＜300、300~9999、10 000~99 999、100 000~999 999和≥1 000 000拷貝/ml患者HCC累積發生率分别為1.30%、1.37%、3.57%、12.17%和14.89%。2018年，南韓學者的回顧性隊列研究[2]納入免疫耐受組患者413例、免疫活動抗病毒治療組1497例、輕度活動組(ALT 1~2倍正常值上限)1141例，随訪10年，結果顯示，免疫耐受組的HCC累積發生率(12.7%vs 6.1%，P=0.001)和病死率/移植率(9.7%vs 3.4%，P＜0.001)顯著高于免疫活動治療組。分别應用逆機率權重、傾向性評分、競争風險模型進行分析，結果仍顯示未經治療的免疫耐受組較接受治療的免疫活動組患者HCC和病死/移植風險更高。2020年，一項關于免疫耐受期患者自然史的研究[3]中，納入未經治療的免疫耐受期患者126例，免疫清除期621例，分别應用逆機率權重、傾向性評分對2組的基線名額進行平衡，結果顯示，未經治療的免疫耐受期患者累積HCC風險極小，與免疫清除期患者相當。是以，關于免疫耐受期患者的長期預後尚存在争議。
目前，關于慢性HBV感染免疫耐受期抗病毒治療臨床療效的研究不多。2017年，南韓一項全國、多中心、回顧性研究[4]納入HBeAg陽性、HBV DNA水準＞20 000 IU/ml、ALT＜40 U/L、無肝硬化證據的484例慢性HBV感染者，主要研究終點為HCC發生，次要終點為進展至肝硬化。結果顯示，87例抗病毒治療組患者中有3例發生終點事件，397例未抗病毒治療組患者中有22例發生終點事件。傾向性評分後，抗病毒治療組HCC(HR=0.234，P=0.046)和肝硬化(HR=0.235，P=0.015)風險顯著降低。逆機率權重平衡基線特征後，抗病毒治療顯著降低了HCC(HR=0.189，P=0.004)和肝硬化(HR=0.347，P=0.036) 的風險，提示即使ALT水準低于正常值上限，HBV DNA高水準、HBeAg陽性的慢性HBV感染者仍然可能存在病情進展的風險，抗病毒治療可以降低HCC和肝硬化的風險。
HBV DNA水準是慢性HBV感染者發生HCC的獨立危險因素，有效的抗病毒治療可以顯著降低HBV DNA水準，減少肝硬化和HCC的發生。是以，對于免疫耐受期的患者，仍然堅持至監測到病情進展為顯著的肝髒發炎壞死或者纖維化、甚至發生肝衰竭、肝硬化、HCC再行治療嗎？在抗病毒治療藥物安全性及可及性良好的今天，是否可以将治療時機前移？積極的抗病毒治療是否可以延緩病情進展，減少肝衰竭、肝硬化、HCC的發生？針對上述問題，尚需開展更多相關臨床研究提供循證醫學證據，為更好地實作世界衛生組織提出的“到2030年消除乙型肝炎公共威脅”的目标努力。
學術争鳴｜慢性HBV感染免疫耐受期——治療？不治療？
學術争鳴｜慢性HBV感染免疫耐受期——治療？不治療？(第2期)
學術争鳴｜莊輝：慢性HBV感染免疫耐受期應否治療？