“孤兒受體”并不孤單

■見習記者 刁雯蕙

長期以來，人們認為骨骼隻是一種具有支撐和保護作用的器官，而近20年來，逐漸有研究發現，骨骼還能作為一種分泌器官，通過分泌不同的骨源因子，對骨以外的各類器官産生影響，對中樞神經系統、免疫系統、能量代謝等方面具有調控功能。

此前有研究發現，骨鈣素能夠通過血腦屏障作用于神經元，調控中樞神經系統，對大腦認知記憶功能産生影響。然而，目前對骨源性因子調節骨外器官，特别是中樞神經系統功能的具體機制尚不十厘清楚。

近日，中科院深圳先進技術研究院腦認知與腦疾病研究所李翔團隊的相關研究成果發表于《科學進展》。該團隊曆時4年，發現了骨鈣素對中樞神經系統中少突膠質細胞的關鍵調節作用，并首次界定了介導骨鈣素這一新中樞功能的全新受體——G蛋白偶聯受體（GPR37）。

從骨源因子出發 探尋神經奧秘

如果将神經元的軸突比喻為天線，那麼髓鞘就是天線外層的絕緣層，對神經元信号傳導起着保護作用。在大腦中，除了有大量的神經元細胞外，還存在衆多膠質細胞，起着連接配接和支援各種神經成分，配置設定營養物質、參與修複和吞噬的作用，少突膠質細胞就是形成中樞神經系統髓鞘的關鍵細胞，其在維持神經元正常功能、形成絕緣髓鞘結構、協助生物電信号跳躍式高效傳遞等方面具有非常關鍵的作用。

少突膠質細胞的功能異常可能使髓鞘結構受損，造成髓鞘病變和神經元損傷并導緻神經系統功能紊亂，引發一系列神經系統或精神疾病，如多發性硬化症等。

在研究初期，研究團隊利用敲除了骨鈣素基因的小鼠，通過免疫染色、蛋白雜交、電鏡分析的方式發現，其髓鞘的厚度增加，科研人員由此确認了骨鈣素對髓鞘的主要構成成分——少突膠質細胞有重要影響，并進一步發現，骨鈣素的缺失，會影響少突膠質細胞分化以及髓鞘化的功能。

“髓鞘随着人體的發育而逐漸成熟，髓鞘太厚或太薄都是發育不良的表現，容易導緻運動障礙、姿勢異常，感覺、溝通及行為障礙，智力發育落後等各類疾病。當人體直立、行走、坐下、跑步時，在一定程度上會刺激骨頭分泌骨鈣素，進而影響髓鞘中少突膠質細胞的分化功能，對中樞神經系統産生一定的調控作用。”李翔表示。

界定全新信号接收器

究竟是什麼接收骨鈣素信号在中樞神經系統中發揮作用？為進一步探索骨鈣素究竟與何種受體結合進而影響膠質細胞，研究團隊利用RNA基因測序對比了骨鈣素基因敲除小鼠與野生小鼠胼胝體區域的RNA表達，首次确定了GPR37為骨鈣素在中樞神經系統中的新受體。

在人類基因組庫中，有一類“孤兒受體”，它們是科學家發現的無法界定其作用和比對物質的受體。這其中就包括GPR37。

在驗證明驗中，研究團隊利用骨鈣素敲除基因模型、GPR37基因敲除動物模型，通過整合電鏡分析、免疫染色、行為分析等多學科研究手段，驗證了骨鈣素能夠通過GPR37調節中樞神經系統少突膠質細胞分化和髓鞘化的作用，這為以骨鈣素作為外周潛在靶點治療中樞髓鞘病變提供了實驗依據。

“我們通過與中科院生物實體研究所、蔡司中國、華大基因合作，在不同技術手段下，互相驗證了本研究的重要成果。”李翔表示。

研究團隊通過深入探究骨鈣素在中樞神經系統中的内在調控機制，從尋找“外周—中樞”關鍵調控分子出發，為從調節骨功能及骨源性因子角度探索維持神經系統功能新措施提供了理論依據，為相關神經系統疾病的臨床幹預新政策和新靶點提供了科學依據。

來源： 《中國科學報》