10 月 13 日的《熱心腸日報》，我們解讀了 9 篇文獻，關注：定植抵抗，共生菌-緻病菌互作，免疫性糖尿病，腸黏膜損傷，阿爾茨海默病，維生素B12。
<h1 class="pgc-h-arrow-right" data-track="89">Cell子刊：大腸杆菌能否抵抗病菌入侵？腸道菌群背景是關鍵</h1>
Cell Host and Microbe——[21.023]
① 對比定植不同合成菌落的2種悉生小鼠模型（OMM12、ASF）發現，大腸杆菌Mt1B1可抵抗鼠傷寒沙門氏菌（S.Tm）感染，但其抵抗能力依菌群背景而異；② 這種差異與大腸杆菌在不同菌群背景下消耗不同的碳源有關；③ 在易感S.Tm的ASF小鼠菌群背景下，大腸杆菌利用多樣化的碳源，無法阻止S.Tm入侵；④ 而在OMM12小鼠中，土著菌群能有效消耗遊離糖（特别是其中的2株毛螺菌科細菌），此時大腸杆菌會與S.Tm競争碳源半乳糖醇，進而發揮定植抵抗作用。
【主編評語】
腸道菌群可對病原體發揮定植抵抗作用，這種作用的強弱取決于菌群自身的組成。Cell Host and Microbe近期發表的一項研究表明，大腸杆菌在特定的菌群背景下，能發揮對沙門氏菌的定植抵抗作用。該研究顯示，當宿主原有的腸道菌群能有效地從腸道中清除遊離糖時，大腸杆菌會與沙門氏菌競争碳源半乳糖醇，進而阻止沙門氏菌侵占生态位。（@mildbreeze）
【原文資訊】
E. coli enhance colonization resistance against Salmonella Typhimurium by competing for galactitol, a context-dependent limiting carbon source
2021-10-04, doi: 10.1016/j.chom.2021.09.004
<h1 class="pgc-h-arrow-right" data-track="97">Cell子刊：産酸克雷伯菌抵抗多重耐藥肺炎克雷伯菌定植</h1>
① 收集健康成人和兒童的糞便，接種多重耐藥的肺炎克雷伯菌（Kp）進行體外培養，發現菌群對Kp的定植抗性存在明顯的個體差異；② 從抵抗Kp的糞便中分離出多個産酸克雷伯菌（Ko）菌株，并在小鼠模型中驗證了這些菌對Kp的定植抵抗作用；③ 機制上，Ko與Kp直接競争特定碳源（包括多種β-葡萄糖苷），參與代謝β-葡萄糖苷的casA介導了Ko對Kp的抵抗作用；④ 此外，Ko需要與其他共生菌合作，進一步限制腸道内的碳源，進而建立對Kp的有效抵抗。
多重耐藥（MDR）細菌的腸道定植增加了易感個體的血液感染風險。Cell Host and Microbe發表的這項研究，鑒定出能保護宿主抵抗MDR肺炎克雷伯菌定植的腸道共生菌——産酸克雷伯菌，或能作為下一代益生菌用于清除MDR細菌，并揭示了其發揮定植抵抗作用的機制。（@mildbreeze）
Klebsiella oxytoca causes colonization resistance against multidrug-resistant K. pneumoniae in the gut via cooperative carbohydrate competition
2021-10-04, doi: 10.1016/j.chom.2021.09.003
<h1 class="pgc-h-arrow-right" data-track="105">Cell子刊：共生菌塑造腸道環境，影響緻病菌感染</h1>
① 在單菌定植的悉生小鼠模型中進行艱難梭菌（Cd）感染，發現不同共生細菌可對感染結果造成很大影響；② 其中，發酵氨基酸的雙發酵副梭菌（Pb）能減輕病情、提高生存，而産丁酸的撒丁島梭菌（Cs）起相反作用；③ 機制上，這2種菌對感染前的腸道營養環境有不同影響（如Pb會消耗Cd所需的鳥氨酸等營養，而Cs為Cd提供含胺碳源），進而差異性調節Cd的代謝、基因調控網絡和毒素生成；④ 口服Pb能救治正常SPF小鼠免于緻命的Cd感染，表明其有治療潛力。
腸道共生菌與緻病菌間存在複雜的互作關系，Cell Host and Microbe發表的這項研究，采用多組學的系統生物學方法，在艱難梭菌感染小鼠模型中，探索了不同的梭菌屬細菌（ Paraclostridium bifermentans 和 Clostridium sardiniense ）如何調控緻病菌定植、生長和毒力進而影響宿主生存。這些發現為研發抗艱難梭菌的細菌療法帶來啟示。（@mildbreeze）
In vivo commensal control of Clostridioides difficile virulence
2021-10-11, doi: 10.1016/j.chom.2021.09.007
<h1 class="pgc-h-arrow-right" data-track="113">Nature子刊：共生菌抵抗霍亂弧菌定植有何高招？</h1>
Nature Communications——[14.919]
① 霍亂弧菌（Vc）通過其VI型分泌系統（T6SS）殺死腸道共生細菌，以在宿主腸道中定植；② 但體外研究發現，人體的多個共生腸杆菌科菌株（如一些陰溝腸杆菌和克雷伯菌）可通過不依賴于免疫蛋白的機制來抵抗Vc的T6SS侵犯；③ 多個陰溝腸杆菌菌株有更厲害的T6SS（T6SS-1），進而在與Vc等緻病菌的競争中勝出；④ 多個克雷伯菌菌株通過覆寫于其表面的特定莢膜多糖形成“盔甲”，來抵抗Vc的T6SS攻擊。
緻病菌能通過殺死共生菌來促進自身的定植，但很多共生菌也不會坐以待斃。Nature Communications近期發表的這項研究，揭示了腸道的共生腸杆菌科細菌如何各顯神通抵抗霍亂弧菌的入侵。（@mildbreeze）
Human commensal gut Proteobacteria withstand type VI secretion attacks through immunity protein-independent mechanisms
2021-10-01, doi: 10.1038/s41467-021-26041-0
<h1 class="pgc-h-arrow-right" data-track="121">特定共生菌可抵抗近緣緻病菌在腸内定植</h1>
mBio——[7.867]
① 用耐卡那黴素的鼠檸檬酸杆菌（Cr）感染C3H小鼠，在感染峰值期用卡那黴素治療會導緻Cr移位至盲腸；② 終止治療後，65%的小鼠出現抗生素誘導的Cr共生化現象（Cr在盲腸穩定定植+被宿主耐受），但共生化的Cr仍能感染其他小鼠，提示這種共生化是暫時性的；③ 其餘35%的小鼠可清除Cr在腸道中的定植；④ 從後者中鑒定出無丙二酸檸檬酸杆菌，該菌可通過接觸依賴的方式抑制Cr生長并抵抗其定植；⑤ 是以，特定共生菌可對其近緣緻病種發揮定植抵抗作用。
mBio近期發表的研究，在小鼠中揭示了一種抗生素誘導的緻病菌共生化現象，并發現緻病菌鼠檸檬酸杆菌的“親戚”無丙二酸檸檬酸杆菌能發揮對前者的定植抵抗作用。（@mildbreeze）
Citrobacter amalonaticus Inhibits the Growth of Citrobacter rodentium in the Gut Lumen
2021-10-05, doi: 10.1128/mBio.02410-21
<h1 class="pgc-h-arrow-right" data-track="129">國内團隊：成人隐匿性免疫性糖尿病的腸道菌群和代謝譜特征</h1>
Diabetes Care——[19.112]
① 納入30例成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）、31例經典1型糖尿病（T1D）、30例2型糖尿病患者和29例健康人，分析菌群和代謝物；② LADA組的腸道菌群及其代謝物的結構群組成與其他組明顯不同，其産SCFA菌豐度最低，且菌群結構與自身免疫抗體GAD陽性的T1D患者更相似；③ 7個血清代謝物子產品和8個糞便代謝物子產品在LADA組和其他組之間存在差異，與自身抗體水準、HbA1c、胰島功能或發炎因子等相關；④ 腸道菌群和代謝物可能參與LADA的發生發展。
成人隐匿性免疫性糖尿病（LADA）是一種自身免疫性疾病，其臨床和代謝特征與經典1型和2型糖尿病均有相似之處，被認為是處于T1DM 和T2DM之間的“灰色地帶”。腸道菌群與經典1型和2型糖尿病的密切關系已有很多報道，但腸道菌群與LADA關系目前尚不清楚。河南省人民醫院袁慧娟作為通訊作者、河南省人民醫院方圓圓等與上海交通大學張晨虹作為共同第一作者，在Diabetes Care發表研究，對年齡和性别比對的LADA患者、經典1型和2型糖尿病患者及健康人進行了比較分析，揭示了LADA患者的腸道菌群以及糞便和血清代謝物的特征。該研究表明，腸道菌群和代謝物可能參與LADA的發生發展，未來應探索調節腸道菌群及相關代謝物是否可以影響LADA，以尋求新的治療方法。（@mildbreeze）
Characteristics of the Gut Microbiota and Metabolism in Patients With Latent Autoimmune Diabetes in Adults: A Case-Control Study
2021-10-07, doi: 10.2337/dc20-2975
<h1 class="pgc-h-arrow-right" data-track="137">毛勝勇等：綿羊研究揭示高谷物或損傷腸道黏膜？</h1>
mSystems——[6.496]
① 通過不同時間點采樣，研究高谷物（HG）飼喂對綿羊盲腸微生物組、代謝及上皮細胞基因表達的改變；② 發現HG改變盲腸發酵，包括pH值降低、乙酸和丁酸鹽濃度增加；③ 相應的微生物組改變以産乙酸菌如布勞特氏菌屬、艾克曼氏菌以及産丁酸菌如厭氧棒狀菌等為主；④ HG飼喂相關的核心菌群逐漸适應腸道，但具體的細菌種屬和其基因組水準随時間變化；⑤ 關聯分析表明HG飼喂或促進丙酮酸轉化為乙酰輔A的催化以及尿素水解成氨，引發黏膜發炎反應。
作為反刍動物胃腸道附加的發酵場所，盲腸通常缺乏緩沖能力且上皮結構相對單薄。相關的微生物與上皮功能互作的研究不多。南京農業大學毛勝勇及團隊近期在mSystem上對此進行了闡述，并提供了新見解。（@好雨）
Metagenomic Sequencing Reveals that High-Grain Feeding Alters the Composition and Metabolism of Cecal Microbiota and Induces Cecal Mucosal Injury in Sheep
2021-10-05, doi: 10.1128/mSystems.00915-21
<h1 class="pgc-h-arrow-right" data-track="145">國内團隊：口服白藜蘆醇-硒-肽納米複合物或可改善阿爾茲海默症</h1>
ACS Applied Materials & Interfaces——[9.229]
① 制備白藜蘆醇-硒-肽納米複合材料（ TGN-Res@SeNPs)，提高Res生物利用度，并能透過BBB；② TGN-Res@SeNPs可減少用氯化鋁和 D-半乳糖誘導的 AD 模型小鼠的Aβ聚集，有效抑制海馬Aβ沉積；③ 口服TGN-Res@SeNPs，減少 Aβ 誘導的活性氧并增加 PC12 細胞和體内抗氧化酶的活性；④ TGN-Res@SeNPs在 BV-2 細胞和體内通過NF-κB/MAPK/Akt信号通路下調 Aβ 誘導的神經發炎；⑤ 口服TGN-Res@SeNPs緩解腸道菌群紊亂，尤其是氧化應激和發炎相關細菌。
阿爾茨海默病（AD）是一種與β樣澱粉（aβ）沉積相關的神經退行性疾病，産生神經毒性（氧化應激和神經發炎）和腸道菌群失衡。江西農業大學的鄭國棟和福州大學的楊麗聰合作在ACS Applied Materials & Interfaces上發表文章，成功制備白藜蘆醇-硒-肽納米複合材料（ TGN-Res@SeNPs)，提高Res生物利用度，減少AD小鼠的Aβ沉積及相關氧化應激和神經發炎，同時調節腸道菌群。TGN-Res@SeNPs或提供了一種治療AD的潛在政策。（@愛的抉擇）
Oral Administration of Resveratrol-Selenium-Peptide Nanocomposites Alleviates Alzheimer's Disease-like Pathogenesis by Inhibiting Aβ Aggregation and Regulating Gut Microbiota
2021-09-27, doi: 10.1021/acsami.1c14818
<h1 class="pgc-h-arrow-right" data-track="153">Cell子刊：補充維生素B12或可防治阿爾茲海默症？</h1>
Cell Reports——[9.423]
① 在β-澱粉樣蛋白（Aβ）轉基因秀麗隐杆線蟲中，補充飲食中的維生素B12可抑制Aβ累積導緻的蛋白毒性；② 具體上，維生素B12可增加Aβ轉基因線蟲的ATP水準、減少線粒體片段化、降低氧化應激，以緩解Aβ誘導的癱瘓及能量缺失，且不影響Aβ的累積；③ 成年時期補充維生素B12，對生命後期的Aβ誘導的蛋白毒性也有保護性作用；④ 機制上，維生素B12可作為甲硫氨酸合成酶的輔因子，通過影響甲硫氨酸/S-腺苷甲硫氨酸循環以發揮保護性作用。
調節飲食可能減緩阿爾茲海默症（AD）的發生與發展。Cell Reports上發表的一項最新研究發現，在β-澱粉樣蛋白累積的線蟲模型中，補充維生素B12可通過促進甲硫氨酸的合成，以影響甲硫氨酸/S-腺苷甲硫氨酸循環，以抑制β-澱粉樣蛋白誘導的蛋白毒性，進而緩解癱瘓及能量缺失。（@szx）
Vitamin B impacts amyloid beta-induced proteotoxicity by regulating the methionine/S-adenosylmethionine cycle
2021-09-28, doi: 10.1016/j.celrep.2021.109753
感謝本期日報的創作者：徐碩，mildbreeze，好雨，吳芹，嵇嶼峖
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