日本的"人獸胚胎實驗"并不新鮮，"半人半獸"的擔憂已經存在了很長時間。為什麼科學家要面對創造嵌合生物的倫理壓力和技術挑戰？
溫/記者 丁林 新媒體編輯/盧冰新
近日，日本準許世界上第一個胚胎實驗的消息引起了廣泛關注。不少網友覺得心裡喜憂參半，有的人甚至饒有興趣地讨論"人和豬有生殖隔離怎麼辦？"
《自然》網站報道了這一事件
消息是這樣的："日大學學技術省上周暫時準許了東京大學研究人員的一項提案，即制造含有人類細胞的動物胚胎并将其移植到代孕動物中。本研究的目的是利用動物産生可以移植的人體器官。該實驗需要在一個月内獲得正式準許。"
關于上述案文，有幾點需要澄清：
1.日本政府準許了"含有人體細胞的動物胚胎"實驗，稱"雜交胚胎"為标題方，故意讓人想對錯;
2. 日本将是第一個支援此類研究的國家，但類似的研究多年來一直受到嚴格監督，這些開創性研究可能有助于日本政府态度的轉變;
3.雖然日本已經準許雜交胚胎可以受孕到滿月，但科學家們并不打算立即這樣做，依靠現有技術來生産出像樣的人體器官，更不用說"半獸人"了。
"經過10年的準備，我們現在終于能夠開始認真的研究了。東京大學醫學院研究員Nakauchi Hiromitsu告訴日本的朝日新聞。"我們不會立即建立人體器官，但政府的支援使我們能夠在已經擁有的研究基礎上再接再厲。
内部光線在中間
在過去的10年裡，中國内團隊取得了令人矚目的科研成果，但也面臨着其他領域科學家無法了解的困難。
<h1級""ql對齊中心">生物"鑲嵌"并不罕見</h1>
2010年，東京大學的一個研究小組在《細胞》雜志上發表了一項具有裡程碑意義的研究，他們成功地将胰腺發育障礙小鼠胚胎中的幹細胞從大鼠分化為胰腺。如此繁殖的"Chimera"小鼠的胰腺完全由大鼠細胞組成。
資料來源：細胞出版社
"鑲嵌"是指包含不同遺傳來源細胞的生物。這種生命也存在于自然界中 - 南美洲的猕猴在胚胎發育過程中交流細胞并成為多胞胎之間的嵌合體，而患有白血病的人成為骨髓移植後攜帶供體細胞的嵌合體。
在學術研究中，"鑲嵌"的概念也至關重要。在CRISPR等新興基因編輯技術出現之前，研究人員可以人工制造"嵌體小鼠"，最終可用于各種生物學和醫學研究，以去除特定的基因後代。
2007年諾貝爾生理學或醫學獎授予在該領域做出傑出貢獻的三位科學家（來源：nobelprize.org）
此外，許多轉基因實驗小鼠被用來模拟測試人體免疫系統，而其他小鼠則被植入人體惡性良性腫瘤細胞中測試藥物——所有這些都屬于"間植嵌合體"。人類移植豬心髒瓣膜已有多年的曆史，我國近年來也已準許用豬用角膜改造生物工程角膜。那些接受異質器官移植的人也是嵌合體。
盡管嵌合體在生物醫學研究中已經是熟悉的面孔，但它們在公衆眼中是奇怪的，甚至有點可憎。根據美國國立衛生研究院（NIH）在調查中收到的回報，相當多的人錯誤地認為人類胚胎被用于人與動物的嵌體胚胎實驗。
嵌合胚胎中使用的人類細胞實際上是通過人工誘導體細胞産生的"強效幹細胞"。
2012年諾貝爾生理學和醫學獎表彰了誘導卵巢幹細胞（iPS）領域的突破（來源：nobelprize.org）
2013年，該團隊在《美國國家科學院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）上發表了一項新研究。他們允許來自一頭豬的誘導多能幹細胞最終在另一頭具有胰腺發育缺陷的豬胚胎中發育成功能性胰腺。
隻要繼續炮制，中國和内部團隊似乎離生産可移植人體器官不遠了......
<h1級"ql-align-center">繼續研究大洋彼岸</h1>
器官移植是現代醫學的一大成就。但這也是因為醫學的進步，更安全的交通，更少的交通事故，更少的器官可用于移植 - 但需要它們的人并不少。許多人因為時代的進步而等待器官移植。
除了器官捐獻者數量有限之外，我們還能創造新的器官嗎？一些科學家認為，由自己的體細胞制成的誘導全細胞具有"定制"器官的潛力 - 畢竟，所有器官在孵育過程中都與極少數胚胎幹細胞區分開來。由自身細胞制成的器官也應該沒有免疫排斥的風險。
雖然幹細胞技術備受期待，但科學家們一直未能将幹細胞培養成工作，可移植的器官，這些器官可能在培養瓶中發育成心肌細胞，但一瓶懸浮的心肌細胞與真正的心髒不同。"嵌體胰腺"的成功似乎指向一條開闊的道路。
然而，在當時的日本，要開始下一個"人-動物"嵌合胚胎實驗并不容易。根據日本的研究規定，人類和動物幹細胞隻能在體外混合不超過14天，而這種研究在生物體中是被禁止的。"14天原則"起源于1979年的美國和1984年的英國，兩國的生物倫理學政策團隊都認為，已經發育了14天的胚胎已經穩定下來（并且不再分裂成雙胞胎），但胚胎的神經系統尚未發育，是以不會感到疼痛。
在"14天原則"被廣泛使用幾十年後，科學家們對胚胎發育有了更深入的了解，并且有人呼籲改變這一規則。2014年6月，日本最高科學咨詢小組科學技術政策委員會生物倫理學委員會最終建議放慢限制。
但中孝認為，禁令實際上需要更長的時間才能真正解除（他的直覺現在是正确的）。是以，他決定在大洋彼岸監管較少的美國開設一家實驗室。他從加州再生醫學研究所獲得了為期六年，價值620萬美元的贈款，用于在斯坦福大學的實驗室進行研究。
Nakataka在他的斯坦福實驗室（來源：stanford.edu）
出乎意料的是，9月，美國國立衛生研究院（National Institutes of Health）釋出了一項臨時禁令，停止了對研究的資助。幸運的是，禁令隻涉及政府資助，他的研究仍然可以合法進行。在随後的幾年裡，他繼續與加州可再生醫學研究所的資助合作。
<"<h1級""ql-align-center">"人豬"嵌合創造曆史</h1>
2017年1月，美國索爾克研究所的科學家與Nakatna Kaiguang實驗室合作，在Cell上發表了一篇論文，宣布創造了有史以來第一個"人豬"嵌合胚胎。
索爾克研究所的想法與中國和内部團隊的想法相似，但"人豬"嵌合體實際上比"鼠-鼠"嵌合體和"豬-豬"嵌合體更難——小鼠和大鼠在基因上相似，但相比之下，人與豬之間的遺傳差異較大;
在這項研究中，研究人員發現，隻有特定發育階段的幹細胞最終可以在豬胚胎中存活。雖然人體細胞的比例隻有0.001%左右而分散，成為"人體器官"還為時過早，但它已經創造了曆史。
4周的嵌合胚胎，綠色熒光标記的人類細胞（來源：Salk研究所）
由于道德限制，研究人員将嵌合胚胎的發育限制在長達28天。在最終的胚胎中，人體細胞的發育并不理想，但它們似乎對豬胚胎的發育有影響。
在索爾克研究所發表論文的同一周，斯坦福大學的研究小組還在《自然》雜志上發表了一項研究：他們通過在大鼠體内生長小鼠胰腺并将胰島移植到小鼠體内，成功地抑制了他們的1型糖尿病症狀并穩定了他們的血糖。
事實上，在2010年的一項開創性研究中，他們成功地讓大鼠長出胰腺。但大鼠的胰腺隻有"小鼠大小"，不足以移植。是以，在2017年，他們走了另一條路，驗證了嵌合器官可用于移植。研究人員還發現，移植胰島五天後，實驗小鼠沒有服用免疫抑制劑，新器官沒有被免疫系統排斥;所有這些都讓研究人員得以一瞥這項技術的潛力。
2018年初，斯坦福實驗室宣布成功創造"人羊"嵌合體，并将人類細胞的比例提高到0.01%（這些細胞仍然隻是分散的，不會産生人類胰腺）。研究人員認為，綿羊胚胎與人類幹細胞更相容，并且比豬更容易受到體外受精的影響。
< h1級"ql-align-center">争議和研究中的同行</h1>
這些研究為新的領域打開了大門，但立即遭到了反對。
公衆已經表達了擔憂，一些人認為嵌合體跨越了物種之間的"界限"，造成了令人困惑的道德困境（例如"嵌合體牲畜可以吃東西"），而另一些人則認為嵌合體生物的存在本質上是對人類尊嚴的侮辱。墨爾本大學（University of Melbourne）的社會心理學家布洛克·巴斯蒂安（Brock Bastian）指出，許多人嘲笑嵌合生物體或對嵌合生物體感到惡心，不是出于對這些實驗生物體的擔憂，而是因為它們的存在并冒犯了人類的"純潔性"。
将人誘導的色情幹細胞注射到豬囊胚中（來源：索爾克研究所）
威斯康星大學的張素勳團隊此前發現，如果将區分人類胚胎幹細胞（hESCs）的神經元細胞前體植入新生小鼠體内，這些細胞最終将被整合到小鼠大腦中，并對外部刺激做出反應。有人認為：如果将人類幹細胞植入猴子胚胎中，由此産生的猴腦主要由人體神經細胞組成，我該怎麼辦？如果這些人類細胞進入動物的生殖系統怎麼辦？
即使中國和美國等科學家聲稱要小心謹慎和嚴格控制，也不能保證植入豬胚胎中的人類幹細胞會發育。隻要研究繼續下去，辯論就會像影子一樣随之而來。作為回應，發表"人羊"嵌合實驗的研究員巴勃羅·羅斯（Pablo Ross）說："我們非常了解人們的倫理問題。但研究本身可以為這些問題注入更理性的見解。"
到目前為止，嵌合研究引發倫理危機的風險尚未得到估計，也沒有證據支援潘多拉盒子是開放的這一說法。但是，如果沒有研究，成千上萬的生命正在以一種非常真實的方式死亡。認識到嵌合技術的巨大潛力和倫理風險，國際幹細胞研究協會（ISSCR）在最新版的幹細胞研究和臨床轉化指南（2016年）中建議禁止可能産生人類生殖細胞的"人 - 動物"嵌合研究，但支援合理監管的研究。
為了彌補可移植器官的短缺，世界各地的一些科學家正在研究機械驅動的人造心髒，一些正在研究3D列印器官，一些科學家正試圖通過基因編輯消除豬和人類之間的界限，還有一些科學家正在創造嵌合體。"所有這些研究都是有争議的，沒有一個是完美的，"羅斯說。但它們給那些在床上等待生存的人帶來了希望。"
小鼠發育中的心髒含有來自大鼠的細胞（來源：Salk研究所）
但這些人可能要等很久。首先，0.01%的人細胞比例與可移植标準相去甚遠，更不用說人們想象中的"半人半豬"的怪物了;科學家們距離創造心髒和肺等移植器官的目标還有很長的路要走。
"如果将來有某種無動物器官生成技術，我自然會全力支援它，但目前我們沒有其他選擇 - 等待器官的人沒有更多的時間，"Salko研究小組的科學家Wu Jun告訴Pace News。"
資源：
https://www.nature.com/articles/d41586-019-02275-3
https://theconversation.com/whats-the-benefit-in-making-human-animal-hybrids-72179
http://stanmed.stanford.edu/2018winter/caution-surrounds-research-into-growing-human-organs-in-animals.html
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監督：北京科技報|科學加客戶
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