日本的"人兽胚胎实验"并不新鲜，"半人半兽"的担忧已经存在了很长时间。为什么科学家要面对创造嵌合生物的伦理压力和技术挑战？
温/记者 丁林 新媒体编辑/卢冰新
近日，日本批准世界上第一个胚胎实验的消息引起了广泛关注。不少网友觉得心里喜忧参半，有的人甚至饶有兴趣地讨论"人和猪有生殖隔离怎么办？"
《自然》网站报道了这一事件
消息是这样的："日本科学技术省上周暂时批准了东京大学研究人员的一项提案，即制造含有人类细胞的动物胚胎并将其移植到代孕动物中。本研究的目的是利用动物产生可以移植的人体器官。该实验需要在一个月内获得正式批准。"
关于上述案文，有几点需要澄清：
1.日本政府批准了"含有人体细胞的动物胚胎"实验，称"杂交胚胎"为标题方，故意让人想对错;
2. 日本将是第一个支持此类研究的国家，但类似的研究多年来一直受到严格监督，这些开创性研究可能有助于日本政府态度的转变;
3.虽然日本已经批准杂交胚胎可以受孕到满月，但科学家们并不打算立即这样做，依靠现有技术来生产出像样的人体器官，更不用说"半兽人"了。
"经过10年的准备，我们现在终于能够开始认真的研究了。东京大学医学院研究员Nakauchi Hiromitsu告诉日本的朝日新闻。"我们不会立即建立人体器官，但政府的支持使我们能够在已经拥有的研究基础上再接再厉。
内部光线在中间
在过去的10年里，中国内团队取得了令人瞩目的科研成果，但也面临着其他领域科学家无法理解的困难。
<h1级""ql对齐中心">生物"镶嵌"并不罕见</h1>
2010年，东京大学的一个研究小组在《细胞》杂志上发表了一项具有里程碑意义的研究，他们成功地将胰腺发育障碍小鼠胚胎中的干细胞从大鼠分化为胰腺。如此繁殖的"Chimera"小鼠的胰腺完全由大鼠细胞组成。
资料来源：细胞出版社
"镶嵌"是指包含不同遗传来源细胞的生物。这种生命也存在于自然界中 - 南美洲的猕猴在胚胎发育过程中交流细胞并成为多胞胎之间的嵌合体，而患有白血病的人成为骨髓移植后携带供体细胞的嵌合体。
在学术研究中，"镶嵌"的概念也至关重要。在CRISPR等新兴基因编辑技术出现之前，研究人员可以人工制造"嵌体小鼠"，最终可用于各种生物学和医学研究，以去除特定的基因后代。
2007年诺贝尔生理学或医学奖授予在该领域做出杰出贡献的三位科学家（来源：nobelprize.org）
此外，许多转基因实验小鼠被用来模拟测试人体免疫系统，而其他小鼠则被植入人体肿瘤细胞中测试药物——所有这些都属于"间植嵌合体"。人类移植猪心脏瓣膜已有多年的历史，我国近年来也已批准用猪用角膜改造生物工程角膜。那些接受异质器官移植的人也是嵌合体。
尽管嵌合体在生物医学研究中已经是熟悉的面孔，但它们在公众眼中是奇怪的，甚至有点可憎。根据美国国立卫生研究院（NIH）在调查中收到的反馈，相当多的人错误地认为人类胚胎被用于人与动物的嵌体胚胎实验。
嵌合胚胎中使用的人类细胞实际上是通过人工诱导体细胞产生的"强效干细胞"。
2012年诺贝尔生理学和医学奖表彰了诱导卵巢干细胞（iPS）领域的突破（来源：nobelprize.org）
2013年，该团队在《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）上发表了一项新研究。他们允许来自一头猪的诱导多能干细胞最终在另一头具有胰腺发育缺陷的猪胚胎中发育成功能性胰腺。
只要继续炮制，中国和内部团队似乎离生产可移植人体器官不远了......
<h1级"ql-align-center">继续研究大洋彼岸</h1>
器官移植是现代医学的一大成就。但这也是因为医学的进步，更安全的交通，更少的交通事故，更少的器官可用于移植 - 但需要它们的人并不少。许多人因为时代的进步而等待器官移植。
除了器官捐献者数量有限之外，我们还能创造新的器官吗？一些科学家认为，由自己的体细胞制成的诱导全细胞具有"定制"器官的潜力 - 毕竟，所有器官在孵育过程中都与极少数胚胎干细胞区分开来。由自身细胞制成的器官也应该没有免疫排斥的风险。
虽然干细胞技术备受期待，但科学家们一直未能将干细胞培养成工作，可移植的器官，这些器官可能在培养瓶中发育成心肌细胞，但一瓶悬浮的心肌细胞与真正的心脏不同。"嵌体胰腺"的成功似乎指向一条开阔的道路。
然而，在当时的日本，要开始下一个"人-动物"嵌合胚胎实验并不容易。根据日本的研究规定，人类和动物干细胞只能在体外混合不超过14天，而这种研究在生物体中是被禁止的。"14天原则"起源于1979年的美国和1984年的英国，两国的生物伦理学政策团队都认为，已经发育了14天的胚胎已经稳定下来（并且不再分裂成双胞胎），但胚胎的神经系统尚未发育，因此不会感到疼痛。
在"14天原则"被广泛使用几十年后，科学家们对胚胎发育有了更深入的了解，并且有人呼吁改变这一规则。2014年6月，日本最高科学咨询小组科学技术政策委员会生物伦理学委员会最终建议放慢限制。
但中孝认为，禁令实际上需要更长的时间才能真正解除（他的直觉现在是正确的）。因此，他决定在大洋彼岸监管较少的美国开设一家实验室。他从加州再生医学研究所获得了为期六年，价值620万美元的赠款，用于在斯坦福大学的实验室进行研究。
Nakataka在他的斯坦福实验室（来源：stanford.edu）
出乎意料的是，9月，美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）发布了一项临时禁令，停止了对研究的资助。幸运的是，禁令只涉及政府资助，他的研究仍然可以合法进行。在随后的几年里，他继续与加州可再生医学研究所的资助合作。
<"<h1级""ql-align-center">"人猪"嵌合创造历史</h1>
2017年1月，美国索尔克研究所的科学家与Nakatna Kaiguang实验室合作，在Cell上发表了一篇论文，宣布创造了有史以来第一个"人猪"嵌合胚胎。
索尔克研究所的想法与中国和内部团队的想法相似，但"人猪"嵌合体实际上比"鼠-鼠"嵌合体和"猪-猪"嵌合体更难——小鼠和大鼠在基因上相似，但相比之下，人与猪之间的遗传差异较大;
在这项研究中，研究人员发现，只有特定发育阶段的干细胞最终可以在猪胚胎中存活。虽然人体细胞的比例只有0.001%左右而分散，成为"人体器官"还为时过早，但它已经创造了历史。
4周的嵌合胚胎，绿色荧光标记的人类细胞（来源：Salk研究所）
由于道德限制，研究人员将嵌合胚胎的发育限制在长达28天。在最终的胚胎中，人体细胞的发育并不理想，但它们似乎对猪胚胎的发育有影响。
在索尔克研究所发表论文的同一周，斯坦福大学的研究小组还在《自然》杂志上发表了一项研究：他们通过在大鼠体内生长小鼠胰腺并将胰岛移植到小鼠体内，成功地抑制了他们的1型糖尿病症状并稳定了他们的血糖。
事实上，在2010年的一项开创性研究中，他们成功地让大鼠长出胰腺。但大鼠的胰腺只有"小鼠大小"，不足以移植。因此，在2017年，他们走了另一条路，验证了嵌合器官可用于移植。研究人员还发现，移植胰岛五天后，实验小鼠没有服用免疫抑制剂，新器官没有被免疫系统排斥;所有这些都让研究人员得以一瞥这项技术的潜力。
2018年初，斯坦福实验室宣布成功创造"人羊"嵌合体，并将人类细胞的比例提高到0.01%（这些细胞仍然只是分散的，不会产生人类胰腺）。研究人员认为，绵羊胚胎与人类干细胞更相容，并且比猪更容易受到体外受精的影响。
< h1级"ql-align-center">争议和研究中的同行</h1>
这些研究为新的领域打开了大门，但立即遭到了反对。
公众已经表达了担忧，一些人认为嵌合体跨越了物种之间的"界限"，造成了令人困惑的道德困境（例如"嵌合体牲畜可以吃东西"），而另一些人则认为嵌合体生物的存在本质上是对人类尊严的侮辱。墨尔本大学（University of Melbourne）的社会心理学家布洛克·巴斯蒂安（Brock Bastian）指出，许多人嘲笑嵌合生物体或对嵌合生物体感到恶心，不是出于对这些实验生物体的担忧，而是因为它们的存在并冒犯了人类的"纯洁性"。
将人诱导的色情干细胞注射到猪囊胚中（来源：索尔克研究所）
威斯康星大学的张素勋团队此前发现，如果将区分人类胚胎干细胞（hESCs）的神经元细胞前体植入新生小鼠体内，这些细胞最终将被整合到小鼠大脑中，并对外部刺激做出反应。有人认为：如果将人类干细胞植入猴子胚胎中，由此产生的猴脑主要由人体神经细胞组成，我该怎么办？如果这些人类细胞进入动物的生殖系统怎么办？
即使中国和美国等科学家声称要小心谨慎和严格控制，也不能保证植入猪胚胎中的人类干细胞会发育。只要研究继续下去，辩论就会像影子一样随之而来。作为回应，发表"人羊"嵌合实验的研究员巴勃罗·罗斯（Pablo Ross）说："我们非常了解人们的伦理问题。但研究本身可以为这些问题注入更理性的见解。"
到目前为止，嵌合研究引发伦理危机的风险尚未得到估计，也没有证据支持潘多拉盒子是开放的这一说法。但是，如果没有研究，成千上万的生命正在以一种非常真实的方式死亡。认识到嵌合技术的巨大潜力和伦理风险，国际干细胞研究协会（ISSCR）在最新版的干细胞研究和临床转化指南（2016年）中建议禁止可能产生人类生殖细胞的"人 - 动物"嵌合研究，但支持合理监管的研究。
为了弥补可移植器官的短缺，世界各地的一些科学家正在研究机械驱动的人造心脏，一些正在研究3D打印器官，一些科学家正试图通过基因编辑消除猪和人类之间的界限，还有一些科学家正在创造嵌合体。"所有这些研究都是有争议的，没有一个是完美的，"罗斯说。但它们给那些在床上等待生存的人带来了希望。"
小鼠发育中的心脏含有来自大鼠的细胞（来源：Salk研究所）
但这些人可能要等很久。首先，0.01%的人细胞比例与可移植标准相去甚远，更不用说人们想象中的"半人半猪"的怪物了;科学家们距离创造心脏和肺等移植器官的目标还有很长的路要走。
"如果将来有某种无动物器官生成技术，我自然会全力支持它，但目前我们没有其他选择 - 等待器官的人没有更多的时间，"Salko研究小组的科学家Wu Jun告诉Pace News。"
资源：
https://www.nature.com/articles/d41586-019-02275-3
https://theconversation.com/whats-the-benefit-in-making-human-animal-hybrids-72179
http://stanmed.stanford.edu/2018winter/caution-surrounds-research-into-growing-human-organs-in-animals.html
制片时间：警察中央厨房
监督：北京科技报|科学加客户
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