圖1 惡性良性腫瘤中的工程微藻（綠色）
微藻是自然界中一種可用于光合作用的單細胞微生物，廣泛應用于生物燃料、食品、保健品等領域。近日，浙江大學醫學院附屬第二醫院/轉化醫學研究所周敏團隊與孫毅合作，在工程活性微藻體内癌症治療應用方面取得了新進展，線上發表在《科學進展》綜合期刊《科學進展》上，題為《工程藻類：一種有效治療的新型制氧系統》。缺氧性癌症"研究論文。本文被期刊編輯部選為輪播亮點圖檔推廣的重點。
圖2 光照下工程微藻改善惡性良性腫瘤厭氧微網飛行
本研究中的工程活性微藻可以被運輸到低氧惡性良性腫瘤區域，以增加局部氧氣水準，并使耐藥癌細胞對放射治療和光動力治療重新敏感。通過微藻介導的光合作用在惡性良性腫瘤原位産生氧氣，可以顯著改善惡性良性腫瘤的低氧環境，進而提高放療的療效。同時，微藻釋放的葉綠素在雷射激發下産生活性氧，進一步産生光敏作用，增強惡性良性腫瘤細胞的凋亡。是以，将産氧微藻生物系統與放射治療和光動力療法相結合，有可能創造一種新的癌症治療政策。綜上所述，本研究揭示了一種利用光合作用治療惡性良性腫瘤的新方法，為藻類增強放療和光動力療法的未來發展提供了新概念。
圖3 工程微藻的程式處理圖和微藻剖面圖
由于微血管周圍癌細胞簇的快速生長，實體瘤不可避免地形成缺氧狀态。惡性良性腫瘤局部缺氧嚴重阻礙了惡性良性腫瘤治療的有效性，特别是涉及惡性良性腫瘤氧的放療（RT）和光動力療法（PDT）。提高缺氧惡性良性腫瘤區域的氧濃度并克服缺氧可以大大提高PDT / RT的療效。是以，低氧惡性良性腫瘤的再充電是克服低氧耐藥性癌症的有效途徑。為了解決這個問題，一些研究試圖使用納米載體在惡性良性腫瘤中原位産生氧氣，以增加缺氧區域的局部氧氣，以提高治療效果。然而，該方法的臨床轉化價值有限，主要是因為大多數藥物載體将被肝髒和脾髒單核細胞增多症系統（MPS）捕獲，導緻隻有約0.7%的劑量可以到達惡性良性腫瘤。納米載體在主要器官中的高攝取增加了藥物全身毒性的風險，并阻礙了其轉化為臨床應用。
圖4 工程微藻體外實驗的程式處理
（在光照下，微藻迅速産生氧氣以改善癌細胞的厭氧狀态;它們在X射線下有效地破壞癌細胞的DNA以進行放射治療緻敏;随後葉綠素的釋放使聯合光動力療法成為可能。）
在自然界中，微藻已經進化了數億年，以獲得複雜的光合作用系統，進而實作高效的光催化制氧。由于其光合作用，微藻已被用于各種應用，包括生物燃料，保健品，食品，動物飼料，有機肥料，空氣淨化，生物降解和生物活性化合物。小球藻（C. vulgaris）是一種單細胞綠藻，屬于綠藻門四胞藻藻，通過光合作用過程産生氧氣。由于藻類資源豐富，成本低，結構同質，藻類傳統上被用作新食物來源的研究模式。值得注意的是，小球藻可以減少消化系統疾病中的内毒素血症，增強宿主對腹膜炎的防禦能力，無毒副作用。此外，尋常衣原體含有大量的葉綠素，可用于廣波普範圍内的光合作用。此功能可用于PDT，因為在650nm雷射照射下産生活性氧（ROS）。葉綠素是藻類的主要分解産物，對包括染色體骨折在内的哺乳動物細胞沒有遺傳副作用，并且可以在沒有顯着免疫反應誘導的情況下限制緻癌物質的生物利用度。
圖5 工程微藻惡性良性腫瘤惡性良性腫瘤靶向遞送及脫氧改善
在這項研究中，紅細胞膜改造的小球藻可以有效減少免疫細胞的免疫吞噬，顯著減少巨噬細胞的去除，進而更有效地将納米噬細胞遞送到惡性良性腫瘤組織。利用熒光成像，可以動态觀察惡性良性腫瘤部位工程小球藻的攝入量，選擇最佳放療時間，通過光學聲像觀察惡性良性腫瘤組織中工程微藻血氧含量的動态變化，實作惡性良性腫瘤厭氧比性的實時動态監測， 而微藻中所含的葉綠素也具有熒光特性，可實作動态熒光成像的功能。通過光合作用運輸到惡性良性腫瘤組織的工程小球藻在惡性良性腫瘤内部原位産生氧氣，在X射線照射下可顯著緩解惡性良性腫瘤厭氧狀态，具有較好的放療效果。同時，研究發現，葉綠素本身所含的葉綠素可以作為光敏劑産生活性氧，可以應用于光動力治療。在放療前，大量的葉綠素從葉綠層藻類釋放到惡性良性腫瘤組織中，然後經過650nm雷射照射，可實作關節光動力治療，顯著抑制惡性良性腫瘤生長。是以，本研究将光聲成像/熒光成像與兩種分子圖像模式相結合，為惡性良性腫瘤的進一步放療和光動力聯合治療提供了精确的治療方案。
圖6 工程微藻治療厭氧惡性良性腫瘤的分子途徑
目前，以大分子、無機納米和雜化納米材料為主要載體的生物材料廣泛應用于惡性良性腫瘤診療研究，取得了令人矚目的技術成果。然而，材料的醫療轉化對大規模生産和生物安全提出了非常嚴格的要求，這無疑成為各種生物材料從基礎研究向臨床轉化的主要障礙。是以，如何設計和制備具有量産可行性、治療效果理想、生物安全性高的載體體系，是該領域亟待解決的重要問題。結果表明，天然活性微藻具有較好的生物安全性和大規模生産的前景。是以，圍繞具有良好生物安全性和圖像監測可行性的基于天然活性微藻的一體化藥物遞送系統，通過合理的設計和有針對性的應用政策，在醫學圖像的指導下，設計了合成高效、安全的活性微藻載體系統，用于惡性良性腫瘤診療。在此基礎上，建立了基于天然生物活性微藻的惡性惡性良性腫瘤治療新方案，探索了臨床轉化的可行性，為新型惡性良性腫瘤治療材料研發技術提供了依據。希望有臨床應用前景、良藥形成、自主知識産權的惡性良性腫瘤診療新技術、新産品。
周敏團隊 浙江大學轉化醫學研究所博士生/浙江大學附屬第二醫院眼科中心助理研究員，浙江大學轉化醫學研究所孫毅團隊楊飛博士，周敏團隊碩士謝偉是論文的共同第一作者。浙江大學轉化醫學研究所/浙江大學附屬第二醫院研究員周敏和浙江大學轉化醫學研究所孫毅教授是該論文的共同作者。浙江大學轉化醫學研究所的陸志敏教授是該論文的共同作者之一。
研究工作得到了浙江大學眼科中心、惡性惡性良性腫瘤早期預警與介入部重點實驗室、現代光學儀器國家重點實驗室的大力支援，并得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中國博士後科學基金的資助。 和浙江省重點研發計劃。
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該公衆号由中國科學院微生物研究所微生物資源與大資料中心主辦
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