图1 肿瘤中的工程微藻（绿色）
微藻是自然界中一种可用于光合作用的单细胞微生物，广泛应用于生物燃料、食品、保健品等领域。近日，浙江大学医学院附属第二医院/转化医学研究所周敏团队与孙毅合作，在工程活性微藻体内癌症治疗应用方面取得了新进展，在线发表在《科学进展》综合期刊《科学进展》上，题为《工程藻类：一种有效治疗的新型制氧系统》。缺氧性癌症"研究论文。本文被期刊编辑部选为轮播亮点图片推广的重点。
图2 光照下工程微藻改善肿瘤厌氧微网飞行
本研究中的工程活性微藻可以被运输到低氧肿瘤区域，以增加局部氧气水平，并使耐药癌细胞对放射治疗和光动力治疗重新敏感。通过微藻介导的光合作用在肿瘤原位产生氧气，可以显著改善肿瘤的低氧环境，从而提高放疗的疗效。同时，微藻释放的叶绿素在激光激发下产生活性氧，进一步产生光敏作用，增强肿瘤细胞的凋亡。因此，将产氧微藻生物系统与放射治疗和光动力疗法相结合，有可能创造一种新的癌症治疗策略。综上所述，本研究揭示了一种利用光合作用治疗肿瘤的新方法，为藻类增强放疗和光动力疗法的未来发展提供了新概念。
图3 工程微藻的程序处理图和微藻剖面图
由于微血管周围癌细胞簇的快速生长，实体瘤不可避免地形成缺氧状态。肿瘤局部缺氧严重阻碍了肿瘤治疗的有效性，特别是涉及肿瘤氧的放疗（RT）和光动力疗法（PDT）。提高缺氧肿瘤区域的氧浓度并克服缺氧可以大大提高PDT / RT的疗效。因此，低氧肿瘤的再充电是克服低氧耐药性癌症的有效途径。为了解决这个问题，一些研究试图使用纳米载体在肿瘤中原位产生氧气，以增加缺氧区域的局部氧气，以提高治疗效果。然而，该方法的临床转化价值有限，主要是因为大多数药物载体将被肝脏和脾脏单核细胞增多症系统（MPS）捕获，导致只有约0.7%的剂量可以到达肿瘤。纳米载体在主要器官中的高摄取增加了药物全身毒性的风险，并阻碍了其转化为临床应用。
图4 工程微藻体外实验的程序处理
（在光照下，微藻迅速产生氧气以改善癌细胞的厌氧状态;它们在X射线下有效地破坏癌细胞的DNA以进行放射治疗致敏;随后叶绿素的释放使联合光动力疗法成为可能。）
在自然界中，微藻已经进化了数亿年，以获得复杂的光合作用系统，从而实现高效的光催化制氧。由于其光合作用，微藻已被用于各种应用，包括生物燃料，保健品，食品，动物饲料，有机肥料，空气净化，生物降解和生物活性化合物。小球藻（C. vulgaris）是一种单细胞绿藻，属于绿藻门四胞藻藻，通过光合作用过程产生氧气。由于藻类资源丰富，成本低，结构同质，藻类传统上被用作新食物来源的研究模式。值得注意的是，小球藻可以减少消化系统疾病中的内毒素血症，增强宿主对腹膜炎的防御能力，无毒副作用。此外，寻常衣原体含有大量的叶绿素，可用于广波普范围内的光合作用。此功能可用于PDT，因为在650nm激光照射下产生活性氧（ROS）。叶绿素是藻类的主要分解产物，对包括染色体骨折在内的哺乳动物细胞没有遗传副作用，并且可以在没有显着免疫反应诱导的情况下限制致癌物质的生物利用度。
图5 工程微藻肿瘤肿瘤靶向递送及脱氧改善
在这项研究中，红细胞膜改造的小球藻可以有效减少免疫细胞的免疫吞噬，显著减少巨噬细胞的去除，从而更有效地将纳米噬细胞递送到肿瘤组织。利用荧光成像，可以动态观察肿瘤部位工程小球藻的摄入量，选择最佳放疗时间，通过光学声像观察肿瘤组织中工程微藻血氧含量的动态变化，实现肿瘤厌氧比性的实时动态监测， 而微藻中所含的叶绿素也具有荧光特性，可实现动态荧光成像的功能。通过光合作用运输到肿瘤组织的工程小球藻在肿瘤内部原位产生氧气，在X射线照射下可显著缓解肿瘤厌氧状态，具有较好的放疗效果。同时，研究发现，叶绿素本身所含的叶绿素可以作为光敏剂产生活性氧，可以应用于光动力治疗。在放疗前，大量的叶绿素从叶绿层藻类释放到肿瘤组织中，然后经过650nm激光照射，可实现关节光动力治疗，显著抑制肿瘤生长。因此，本研究将光声成像/荧光成像与两种分子图像模式相结合，为肿瘤的进一步放疗和光动力联合治疗提供了精确的治疗方案。
图6 工程微藻治疗厌氧肿瘤的分子途径
目前，以大分子、无机纳米和杂化纳米材料为主要载体的生物材料广泛应用于肿瘤诊疗研究，取得了令人瞩目的技术成果。然而，材料的医疗转化对大规模生产和生物安全提出了非常严格的要求，这无疑成为各种生物材料从基础研究向临床转化的主要障碍。因此，如何设计和制备具有量产可行性、治疗效果理想、生物安全性高的载体体系，是该领域亟待解决的重要问题。结果表明，天然活性微藻具有较好的生物安全性和大规模生产的前景。因此，围绕具有良好生物安全性和图像监测可行性的基于天然活性微藻的一体化药物递送系统，通过合理的设计和有针对性的应用策略，在医学图像的指导下，设计了合成高效、安全的活性微藻载体系统，用于肿瘤诊疗。在此基础上，建立了基于天然生物活性微藻的恶性肿瘤治疗新方案，探索了临床转化的可行性，为新型肿瘤治疗材料研发技术提供了依据。希望有临床应用前景、良药形成、自主知识产权的肿瘤诊疗新技术、新产品。
周敏团队 浙江大学转化医学研究所博士生/浙江大学附属第二医院眼科中心助理研究员，浙江大学转化医学研究所孙毅团队杨飞博士，周敏团队硕士谢伟是论文的共同第一作者。浙江大学转化医学研究所/浙江大学附属第二医院研究员周敏和浙江大学转化医学研究所孙毅教授是该论文的共同作者。浙江大学转化医学研究所的陆志敏教授是该论文的共同作者之一。
研究工作得到了浙江大学眼科中心、恶性肿瘤早期预警与介入部重点实验室、现代光学仪器国家重点实验室的大力支持，并得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国博士后科学基金的资助。 和浙江省重点研发计划。
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