引言
纖維化是指正常器官因受到超出自身修複能力的損傷後，受損處成纖維細胞轉化為由肌成纖維細胞與含有膠原蛋白的細胞外基質構成的纖維化組織的過程。激活的肌成纖維細胞以表達ACTA2為特征。在器官或組織受到嚴重損傷之後，肌成纖維細胞會分泌過量的細胞外基質，加之機體自身的再生能力無法完全修複損傷，造成受損部位最終被纖維化組織替代、最終損害器官的形态與功能異常。
纖維化是一種常見的疾病，全球範圍内每4人中就有1人罹患纖維化。 纖維化主要與心肌梗塞、心髒衰竭，肝硬化、肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、慢性腎髒病、特發性肺纖維化、糖尿病，以及硬皮病等疾病有關。截至2024年，心髒纖維化尚無治療方法。FDA準許的治療特發性肺纖維化的藥物，吡非尼酮和尼達尼布因其較弱的治療效果或者潛在的心髒毒性，不适用于慢性心髒病患者的治療。
2024年10月15日，斯坦福大學Joseph Wu教授科研團隊在張昊博士的帶領下在Cell期刊發表了文章Multiscale drug screening for cardiac fibrosis identifies MD2 as a therapeutic target。研究者們開發了新的高通量多元度藥物篩選技術，從約5000個小分子中找到了治療心髒纖維化的破局新藥，青蒿琥酯。
首先，該研究團隊建立了以人多潛能幹細胞（iPSCs），組織工程和動物模型為基礎的藥物發現平台，利用CRISPR基因編輯技術制作了ACTA2報告基因細胞系。研究者對5000個化合物進行了高通量篩選，每個化合物測試7個不同的劑量，随後在iPSC衍生的心肌細胞和内皮細胞進行了反篩選，排除具有潛在心血管毒性的分子。
模式圖（Credit: Cell）
篩選得到的頭号種子就是青蒿琥酯， 半最大效應濃度為2.1 μM， 50 μM時仍不顯著損傷心肌細胞，内皮細胞的活力。研究者進一步驗證，在多種促纖維化因子的細胞模型和3D心髒組織模型中，青蒿琥酯都能有效地抑制肌成纖維細胞的激活和膠原蛋白細胞外基質的分泌。
接下來，研究者建構了主動脈縮窄和缺血再灌注的小鼠模型，用以模拟心肌肥厚和心梗後的心髒纖維化。青蒿琥酯治療顯著減少纖維化沉積， 并明顯改善了心衰導緻的心髒功能障礙。通過單細胞測序，研究者發現青蒿琥酯不僅抑制了成纖維細胞的細胞，還降低了心肌細胞的肥厚。
研究者進一步探索了青蒿琥酯治療效果背後的分子機制。利用計算機模拟的分子對接和動态模拟，确定了該藥物的作用靶點為MD2，進而抑制了MD2/TLR4信号通路，抑制纖維化基因的表達和肌成纖維細胞的轉化。
令人期待的是，青蒿素類藥物已在全球廣泛用于治療瘧疾，用藥人數超過百萬，安全性和藥物代謝都已得到證明。如今這個抗瘧“神藥”今天還能給我們帶來新的驚喜，而且可能是重大疾病零的突破！
參考文獻
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01092-4
責編|探索君
排版|探索君
文章來源|“BioArt”
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